Metabolische en botveranderingen na adjuvante kankerbehandelingen bij vroege niet-gemetastaseerde borstkanker

Doel en achtergrond Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij Deense vrouwen en heeft gemiddeld 4.750 nieuwe gevallen per jaar (1). Patiënten die worden behandeld voor vroege (niet-gemetastaseerde) borstkanker (EBC) vormen door eerdere diagnose en verbeterde behandeling een grote en groeiende groep overlevenden van kanker. Veel patiënten ervaren echter aan de behandeling gerelateerde endocriene bijwerkingen, zoals verminderde botmineraaldichtheid (BMD), dyslipidemie, insulineresistentie en hypertensie, waardoor het risico op botbreuken en het risico op de ontwikkeling van cardiometabolische aandoeningen, waaronder diabetes type 2 (T2D), toeneemt.

Het doel van de studie is om de onderliggende fysiologische en moleculaire mechanismen te begrijpen die verantwoordelijk zijn voor de door chemotherapie geïnduceerde bot- en cardiometabole stoornissen om nieuwe ziektemechanismen te identificeren en om potentiële biomarkers te identificeren die kunnen worden gebruikt voor een betere voorspelling en preventie van metabole ziekten.

Doelstellingen:

In een cohort van vrouwen (n=120) met EBC om te beoordelen (WP1):

• Botmetabolisme, lichaamssamenstelling, insulineresistentie, neuropathie, botmineraaldichtheid (BMD) en longfunctie vóór chemotherapie, na chemotherapie en gedurende vijf jaar follow-up.

Achtergrond Patiënten die worden behandeld voor EBC vormen, dankzij eerdere diagnose en verbeterde behandeling, een grote en groeiende groep overlevenden van kanker. De behandeling kan echter onbedoelde complicaties met zich meebrengen, aangezien patiënten aan de behandeling gerelateerde endocriene bijwerkingen ervaren, waaronder een gemiddelde gewichtstoename van ongeveer 5 kg, voornamelijk weerspiegeld door een toename van de vetmassa en een afname van de spiermassa en dus van lichaamsverandering. samenstelling (2, 3). Naast minder fysieke activiteit die bijdraagt ​​aan gewichtstoename, kunnen (neo-)adjuvante chemotherapie en anti-oestrogeenbehandeling die worden toegediend om herhaling van de ziekte te voorkomen, sarcopenie, verhoogde eetlust, verminderde basale stofwisseling en een veranderd metabolisme in het hele lichaam veroorzaken (4, 5). Obesitas is niet alleen een risicofactor voor de ontwikkeling van borstkanker, maar ook een risicofactor voor het opnieuw optreden van borstkanker (6, 7). Naast gewichtstoename hebben verschillende onderzoeken melding gemaakt van verhoogde nuchtere glucose-, insuline- en adipokinespiegels, verhoogde lipiden, verhoogde insulineresistentie (homeostatic model assessment (HOMA-IR)) en hypertensie als reactie op chemotherapie (3, 5, 8, 9). Alles bij elkaar kunnen deze metabole veranderingen een prediabetisch fenotype induceren dat gepaard gaat met een verhoogd risico op het ontwikkelen van cardiometabole ziekten, waaronder diabetes type 2 en het terugkeren van kanker (10).

Patiënten met oestrogeenreceptorpositieve borstkanker in een vroeg stadium kunnen gevoelig zijn voor antihormonale therapie. Voor postmenopauzale vrouwen is een gebruikelijke adjuvante hormonale therapie gedurende vijf jaar met een aromataseremmer (AI) (11). Behandeling met AI's wordt echter in verband gebracht met een vermindering van de BMD en een toename van het risico op fracturen als gevolg van versnelde botresorptie door oestrogeensuppressie (12-16). Eerdere studies rapporteerden de hoogste percentages botverlies tijdens het eerste jaar van de AI-behandeling (17). Bovendien is aangetoond dat de verhoogde botresorptie en botafbraak met betrekking tot AI kunnen worden voorkomen en beheerst door veranderingen in levensstijl, calcium- en vitamine D-suppletie en het gebruik van anti-resorptiemedicatie (18-22).

Vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker (BC) hebben een 5-jaarsoverleving van 88%, en als hormoonreceptor-positieve EBC is, is dit zelfs nog hoger en onderstreept het belang om ervoor te zorgen dat therapeutische interventies geen langdurige morbiditeit veroorzaken.

De onderliggende oorzaak van de veranderingen in lichaamssamenstelling tijdens chemotherapie is niet goed beschreven en evenmin zijn de onderliggende fysiologische en moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de cardio-metabole stoornissen beschreven. Inzicht in de onderliggende oorzaken en impact van behandelingsgerelateerde stofwisselingsziekten, stelt clinici in staat om interventies te starten om te voorkomen dat deze verder gezonde vrouwen een stofwisselingsziekte ontwikkelen die secundair is aan de behandeling van kanker. Dit zal op zijn beurt de kwaliteit van leven verbeteren en de morbiditeit en mortaliteit verminderen.

Methoden Proefpersonen Postmenopauzale vrouwen van 50-75 jaar gediagnosticeerd met EBC stadium I-III die in aanmerking komen voor (neo-)adjuvante chemotherapie of andere adjuvante antineoplastische behandelingen Uitsluitingscriteria omvatten eerdere maligniteit, reeds bestaande T2D of andere metabole ziekte. De vrouwen worden geworven via de afdeling Oncologie van Rigshospitalet, Denemarken.

Examens

Een cohort van 120 EBC-vrouwen (WP1) zal worden gevolgd vanaf het moment van diagnose tot en met behandeling en vijf jaar follow-up tijdens de AI-behandeling. Onderzoeken worden om de zes maanden of eenmaal per jaar uitgevoerd, naast routinebezoeken, en omvatten:

WP1 (n=120)

• Bloedmonsters (veiligheidsbiochemie, buffy coat (DNA), calciumhomeostase, botmarkers, glucose-, insuline- en lipideniveaus, adipokines en ontstekingsmarkers
• Antropometrie (lengte, gewicht, taille/heupverhouding)
• Neuropathietest dmv RR-interval-variatie-analyse en vibratietest
• spirometrie
• Vragenlijsten: voedselfrequentie (FFQ), fysieke activiteit (IPAQ)
• DXA-scanning van lichaamssamenstelling (GE Electric) en botmassa (Hologic)
• Urine
• App "Bone@BC"

Botmineraaldichtheid (BMD)/trabeculaire botscore (TBS) BMD wordt gemeten aan de lumbale wervelkolom (gemiddelde van L2-L4), femurhals en totale heup aan beide zijden met behulp van DXA (Hologic DiscoveryTM QDR Series-scanner). DXA bepaalt nauwkeurig de tweedimensionale BMD (g/cm2) en detecteert patiënten met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen (23). De (eenheidloze) berekende TBS is een nieuwe, direct beschikbare, niet-invasieve klinische techniek gebaseerd op DXA-beelden van de LS die een surrogaatmaat biedt voor de driedimensionale microarchitectuur van het skelet (24). Er is een hoge correlatie waargenomen tussen de TBS en CT42-geadresseerde microarchitectuur (25), en de TBS wordt minder beïnvloed door de aanwezigheid van artrose dan BMD (26).

Dezelfde laborant voert alle analyses uit. Volgens de fabrikant is de CV (variatiecoëfficiënt) van de totale BMD ongeveer 1% (Europe H. Hologic Osteoporose Assesment. Referentiehandleiding. 2006; Document nr. Man-00214Revisie 006).

Bone@BC-app Een nieuw ontwikkelde app "Bone@BC" van RegionH die door alle vrouwen zal worden gebruikt, is een gids en app voor gegevensverzameling gericht op vrouwen met borstkanker die adjuvante anti-oestrogeenbehandeling ondergaan. De app verzamelt gegevens over patiëntervaringen (1. kwaliteit van leven maatregelen d.w.z. mobiliteit, kracht/energie, stemming, sociaal contact en 2. maatregelen van mogelijke bijwerkingen d.w.z. pijn, duizeligheid, slaap) en van b.v. DXA-scanning, bloedmarkers van botomzetting en andere biochemische maatregelen. De specifieke gegevensverzameling is voor gebruik door de patiënt en kan, indien goedgekeurd door de patiënt, deel uitmaken van de samenwerking tussen patiënt, zorgverlener en arts binnen de grenzen van dit onderzoek. De Bone@BC-app zal, met betrekking tot patiënten in de studie, alleen gegevens verzamelen voor gebruik in de studie. De Bone@BC-app heeft een goedgekeurde integratie van app-gegevens met regionale beveiligingsvereisten en is een officiële RegionH-app die wettelijk is goedgekeurd op alle niveaus (Nem-ID login, geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door Datatilsynet).

Biologisch materiaal Bloedmonsters: Bloedmonsters worden verkregen via aderpunctie en verwerkt in het centrale laboratorium volgens routineprocedures in Rigshospitalet.

Vijf ml urine wordt opgeslagen in de biobank voor metabolomics-analyse.

Onderzoek biobank Het biologische materiaal zal worden gebruikt voor moleculaire analyses zoals beschreven in dit protocol. Deze analyses inclusief statistieken zullen plaatsvinden in een periode van 10 jaar na de start van het project. Na 10 jaar wordt het biologische materiaal overgebracht naar een onderzoeksbiobank in Rigshospitalet voor toekomstig metabolisch onderzoek. In het voorlichtingsmateriaal worden deelnemers hierop gewezen. Het gebruik van deze monsters vereist opnieuw goedkeuring van de Onderzoeksethische Commissie van het Hoofdstedelijk Gewest. De oprichting van een biobank is goedgekeurd door het College Bescherming Persoonsgegevens.

Statistische overwegingen Op basis van literatuuronderzoek wordt geschat dat het grote cohort 120 ingeschreven EBC-patiënten omvat op basis van een powerberekening van 80 bij het afronden van het onderzoek (uitvalpercentage ~33% in jaar 5).

Bijwerkingen, risico's en ongemakken Tijdens de onderzoeken zal er tijdelijk ongemak zijn bij het aanbrengen van perifere veneuze katheters (venflon). Bovendien gaan bloedonderzoeken altijd gepaard met een risico op infectie. Alle weefselmonsters worden weggesneden door een getrainde professional en het onderzoeksteam heeft uitgebreide ervaring met bloed- en weefselmonsters.

Het totale bloedverlies bij elk onderzoek zal niet meer dan 20 ml bedragen. Straling van de DXA-scan (DXA, TBS en vertebrale fractuurbeoordeling) is gelijk aan 0,06 mRem en wordt als vrij onschadelijk beschouwd. Ter vergelijking: een conventioneel röntgenbeeld van hart en longen heeft een bundelvolume van ca. 30 mRem (0,3 mSv), en de jaarlijkse achtergrondstraling in Denemarken is ongeveer 300 mRem (3 mSv), wat overeenkomt met 0,8 mRem (0,008 mSv) per dag.

Als er om onvoorziene redenen twijfel ontstaat over de gezondheid en veiligheid van de proefpersoon, wordt het onderzoek onmiddellijk beëindigd.

G. Gegevensbeveiliging Alle persoonlijke informatie over de deelnemers wordt beschermd door de "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven". Het protocol wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki II en is goedgekeurd door het Agentschap voor gegevensbescherming. Analyse van biologisch materiaal kan eventueel plaatsvinden in Europa en/of in de Verenigde Staten. In dergelijke gevallen zullen de analyses worden uitgevoerd onder de wet- en regelgeving van het ontvangende land en in overeenstemming met "Lov om behandling af personoplysninger".

Patiëntendossiers zullen worden gebruikt om standaard biochemische tests te controleren. Daarnaast zal het vanwege de lange observatieperiode en de kans op terugval vanwege de onderliggende aandoening noodzakelijk zijn om patiëntendossiers te controleren om de veiligheid van de patiënten te behouden. Toestemming van de patiënt geeft de betrokken onderzoekers dus toegang tot het elektronisch patiëntendossier.

H. Financiering Senior wetenschapper, PhD. Charlotte Brøns en professor, dr.med. Peter Schwarz is verantwoordelijk voor het initiëren van het onderzoeksproject. Ze hebben ook geen belangenconflicten te melden.

Compensatie Er wordt geen vergoeding gegeven aan patiënten die deelnemen aan het onderzoek.

Werving Alle proefpersonen zullen achtereenvolgens worden geworven bij de afdeling Oncologie, de afdeling borstkanker, in Rigshospitalet, Denemarken, totdat er 120 EBC-patiënten zijn geïncludeerd. Alle informatie die wordt gegeven voordat de toestemming wordt ondertekend, is voor een onderzoeker.

Publicatie- en verspreidingsstrategie De wetenschappelijke resultaten van het onderzoek, of ze nu positief, negatief of onduidelijk zijn, zullen worden opgeschreven in originele manuscripten om te worden voorgelegd aan door vakgenoten beoordeelde internationale tijdschriften in het veld. De resultaten zullen bovendien worden verspreid in mondelinge presentaties en in postervorm op relevante nationale en internationale bijeenkomsten.

Ethische overwegingen Alvorens aan het onderzoek deel te nemen, zullen alle personen mondelinge en schriftelijke informatie ontvangen en zal er een schriftelijke toestemming zijn voor deelname aan het onderzoek. Alle deelnemers krijgen een uniek subject-ID-nummer om de gegevens te anonimiseren. De identificatiesleutel (ID voor persoonlijke informatie) wordt gecodeerd en veilig en gescheiden van het unieke ID-nummer opgeslagen in een beveiligde database, om ervoor te zorgen dat er geen informatie over de deelnemer aan het ID-nummer kan worden toegewezen. Van alle gegevens wordt automatisch een back-up gemaakt op een beveiligde server. Alleen het onderzoeksteam heeft toegang tot de data. Noch het absolute noch het relatieve risico zal van ongerechtvaardigde omvang of van onverantwoorde aard zijn gezien de impact van het onderzoek. De deelnemers krijgen informatie over hun persoonlijke gezondheidstoestand. De huidige studie biedt een innovatieve en veelbelovende studiebenadering voor het begrijpen van metabole en botveranderingen na adjuvante kankerbehandelingen bij vroege niet-gemetastaseerde borstkanker.

Indien nodig zijn deelnemers gedekt door de verzekering van Rigshospitalet.