Aineenvaihdunta- ja luumuutokset varhaisen ei-metastaattisen rintasyövän adjuvanttihoidon jälkeen

Tarkoitus ja tausta Rintasyöpä on tanskalaisnaisten yleisin syöpä, ja sillä on keskimäärin 4 750 uutta tapausta vuodessa (1). Varhaisen (ei-metastaattisen) rintasyövän (EBC) hoitoon saatavat potilaat muodostavat aikaisemman diagnoosin ja parantuneen hoidon ansiosta suuren ja kasvavan joukon syövästä selviytyneitä. Kuitenkin monet potilaat kokevat hoitoon liittyviä endokriinisiä sivuvaikutuksia, kuten alentunut luun mineraalitiheys (BMD), dyslipidemia, insuliiniresistenssi ja kohonnut verenpaine, jotka lisäävät luunmurtumien riskiä sekä kardiometabolisten sairauksien, mukaan lukien tyypin 2 diabeteksen (T2D), kehittymisen riskiä.

Tutkimuksen tarkoituksena on ymmärtää taustalla olevia fysiologisia ja molekulaarisia mekanismeja, jotka ovat vastuussa kemoterapian aiheuttamista luu- ja kardiometabolisista häiriöistä, jotta voidaan tunnistaa uusia sairausmekanismeja sekä tunnistaa mahdollisia biomarkkereita, joita voidaan käyttää aineenvaihduntasairauksien parempaan ennustamiseen ja ehkäisyyn.

Tavoitteet:

Naisten kohortissa (n=120), joilla on arvioitava EBC (WP1):

• Luun aineenvaihdunta, kehon koostumus, insuliiniresistenssi, neuropatia, luun mineraalitiheys (BMD) ja keuhkojen toiminta ennen kemoterapiaa, kemoterapian jälkeen ja viiden vuoden seurannan aikana.

Tausta EBC:n vuoksi hoidetut potilaat muodostavat aikaisemman diagnoosin ja parantuneen hoidon ansiosta suuren ja kasvavan joukon syövästä selviytyneitä. Hoitoon saattaa kuitenkin liittyä tahattomia komplikaatioita, koska potilaat kokevat hoitoon liittyviä endokriinisiä sivuvaikutuksia, mukaan lukien noin 5 kg:n keskimääräinen painonnousu, mikä näkyy ensisijaisesti rasvamassan kasvuna ja lihasmassan vähenemisenä ja siten kehon muutoksena. koostumus (2, 3). Painonnousuun vaikuttavan vähäisemmän fyysisen aktiivisuuden lisäksi (neo)adjuvanttikemoterapia ja antiestrogeenihoito, joita annetaan taudin uusiutumisen estämiseksi, voivat aiheuttaa sarkopeniaa, lisääntynyttä ruokahalua, hidastaa perusaineenvaihduntaa ja muuttaa koko kehon aineenvaihduntaa (4, 5). Liikalihavuus ei ole vain riskitekijä rintasyövän kehittymiselle, vaan myös rintasyövän uusiutumisen riskitekijä (6, 7). Painon nousun lisäksi useat tutkimukset ovat raportoineet kohonneista paastoglukoosi-, insuliini- ja adipokiinipitoisuuksista, lisääntyneistä lipideistä, lisääntyneestä insuliiniresistenssistä (homeostaattisen mallin arviointi (HOMA-IR)) sekä verenpaineesta vasteena kemoterapiaan (3, 5, 8, 9). Kaiken kaikkiaan nämä aineenvaihduntamuutokset voivat aiheuttaa prediabeettisen fenotyypin, joka liittyy lisääntyneeseen riskiin sairastua kardiometabolisiin sairauksiin, mukaan lukien tyypin 2 diabetes, sekä syövän uusiutumista (10).

Potilaat, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen varhainen rintasyöpä, voivat olla herkkiä antihormonaaliselle hoidolle. Postmenopausaalisilla naisilla yleinen adjuvanttihormonihoito on aromataasi-inhibiittori (AI) viiden vuoden ajan (11). AI:n hoitoon liittyy kuitenkin luun mineraalitiheyden väheneminen ja murtumariskin lisääntyminen estrogeenisuppression aiheuttaman kiihtyneen luun resorption vuoksi (12-16). Aiemmat tutkimukset raportoivat korkeimman luukadon osuuden AI-hoidon ensimmäisen vuoden aikana (17). Lisäksi on osoitettu, että lisääntynyttä luun resorptiota ja luukatoa voidaan ehkäistä ja hallita AI:n yhteydessä elämäntapamuutoksilla, kalsium- ja D-vitamiinilisillä sekä resorptiolääkkeiden käytöllä (18-22).

Naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä (BC), on 88 % 5 vuoden eloonjäämisaste, ja jos hormonireseptoripositiivinen EBC, tämä on vielä korkeampi ja korostaa, että on tärkeää varmistaa, etteivät terapeuttiset toimenpiteet aiheuta pitkäaikaista sairastuvuutta.

Kehon koostumuksen muutosten taustalla olevaa syytä kemoterapian aikana ei ole kuvattu hyvin, eikä myöskään ole kuvattu taustalla olevia fysiologisia ja molekyylimekanismeja, jotka ovat vastuussa sydän-aineenvaihduntahäiriöistä. Hoitoon liittyvien aineenvaihduntasairauksien taustalla olevien syiden ja vaikutusten ymmärtäminen antaa kliinikoille mahdollisuuden aloittaa toimenpiteitä, joilla estetään, että näille muuten terveille naisille kehittyy syövän hoidon seurauksena sekundaarinen aineenvaihduntatauti. Tämä puolestaan ​​parantaa elämänlaatua ja vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Menetelmät Kohteet Postmenopausaalisilla 50–75-vuotiailla naisilla, joilla on diagnosoitu EBC-vaihe I-III ja jotka ovat kelvollisia saamaan (neo)adjuvanttia kemoterapiaa tai muita adjuvanttia antineoplastisia hoitoja. Naiset rekrytoidaan Tanskan Rigshospitaletin onkologian osaston kautta.

Tutkimukset

120 EBC-naisen kohorttia (WP1) seurataan diagnoosista hoitoon ja viiden vuoden seurantaan tekoälyhoidon aikana. Tutkimukset suoritetaan joko kuuden kuukauden välein tai kerran vuodessa rutiinikäyntien ohella ja niihin kuuluvat:

WP1 (n = 120)

• Verinäytteet (turvabiokemia, buffy coat (DNA), kalsiumin homeostaasi, luumarkkerit, glukoosi-, insuliini- ja lipiditasot, adipokiinit ja tulehdusmerkkiaineet
• Antropometria (pituus, paino, vyötärö/lantio-suhde)
• Neuropatiatesti RR-intervallivaihteluanalyysillä ja tärinätestillä
• Spirometria
• Kyselylomakkeet: ruokatiheys (FFQ), fyysinen aktiivisuus (IPAQ)
• Kehon koostumuksen (GE Electric) ja luumassan (Hologic) DXA-skannaus
• Virtsa
• Sovellus "Bone@BC"

Luun mineraalitiheys (BMD)/trabekulaarinen luun pistemäärä (TBS) BMD mitataan lannerangan (L2-L4:n keskiarvo), reisiluun kaulan ja lonkan molemmin puolin käyttämällä DXA:ta (Hologic DiscoveryTM QDR Series -skanneria). DXA määrittää tarkasti kaksiulotteisen BMD:n (g/cm2) ja havaitsee potilaat, joilla on kohonnut riski saada osteoporoottinen murtuma (23). (Unitless) laskettu TBS on uusi, helposti saatavilla, ei-invasiivinen kliininen tekniikka, joka perustuu DXA-kuviin LS:stä ja joka tarjoaa korvikemitan luurangon kolmiulotteisesta mikroarkkitehtuurista (24). Korkea korrelaatio TBS:n ja CT42:lle osoitetun mikroarkkitehtuurin välillä on havaittu (25), ja nivelrikon esiintyminen vaikuttaa TBS:ään vähemmän kuin BMD:hen (26).

Sama laboratorioteknikko tekee kaikki analyysit. Valmistajan mukaan koko BMD:n CV (variaatiokerroin) on noin 1 % (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Viiteopas. 2006; Asiakirja nro Man-00214Versio 006).

Bone@BC-sovellus AlueH:n uusi sovellus "Bone@BC", jota käyttävät kaikki naiset, on opas ja tiedonkeruusovellus, joka on suunnattu rintasyöpää sairastaville naisille, jotka saavat adjuvanttia antiestrogeenihoitoa. Sovellus kerää tietoja potilaiden kokemuksista (1. elämänlaatumittaukset eli liikkuvuus, voima/energia, mieliala, sosiaalinen kontakti ja 2. mahdollisten sivuvaikutusten eli kipu, huimaus, uni) ja ts. DXA-skannaus, luun vaihtuvuuden verimerkit ja muut biokemialliset mittaukset. Tietty tiedonkeruu on tarkoitettu potilaiden käyttöön, ja jos potilas hyväksyy sen, se voi olla osa potilas-hoitaja-MD-yhteistyötä tämän tutkimustutkimuksen puitteissa. Bone@BC-sovellus kerää tutkimukseen osallistuvien potilaiden osalta vain tietoja tutkimuksessa käytettäväksi. Bone@BC-sovellus on hyväksynyt sovellustietojen integroinnin alueen turvallisuusvaatimuksiin, ja se on virallinen RegionH-sovellus, joka on laillisesti hyväksytty kaikilla tasoilla (Nem-ID-kirjautuminen, tietoinen suostumus, Datatilsynetin hyväksymä).

Biologinen materiaali Verinäytteet: Verinäytteet otetaan laskimopunktiolla ja käsitellään keskuslaboratoriossa Rigshospitaletin rutiinitoimenpiteiden mukaisesti.

Viisi ml virtsaa varastoidaan biopankkiin metabolomiikkaanalyysiä varten.

Tutkimusbiopankki Biologista materiaalia käytetään molekyylianalyyseihin tässä protokollassa kuvatulla tavalla. Nämä tilastot sisältävät analyysit tehdään 10 vuoden kuluessa hankkeen käynnistämisestä. 10 vuoden kuluttua biologinen materiaali siirretään Rigshospitaletin tutkimusbiopankkiin tulevaa aineenvaihduntatutkimusta varten. Tästä tiedotetaan osallistujille tiedotusmateriaalissa. Näiden näytteiden käyttö edellyttäisi pääkaupunkiseudun tutkimuseettisen toimikunnan uudelleen hyväksyntää. Biopankin perustamisen on hyväksynyt Tietosuojavirasto.

Tilastolliset näkökohdat Kirjallisuustutkimusten perusteella suureen kohorttiin arvioidaan kuuluvan 120 EBC-potilasta, perustuen 80 tutkimuksen päättäneen teholaskelmaan (poistumisprosentti ~33 % vuonna 5).

Sivuvaikutukset, riskit ja haitat Tutkimusten aikana esiintyy tilapäistä epämukavuutta perifeeristen laskimokatetrien (venflon) käyttöönotossa. Lisäksi verikokeisiin liittyy aina infektioriski. Kaikki kudosnäytteet leikkaa koulutettu ammattilainen, ja tutkimusryhmällä on kattava kokemus veri- ja kudosnäytteiden ottamisesta.

Kokonaisverenhukkaa kullakin tutkimuksella ei ylitä 20 ml. DXA-skannauksen säteily (DXA, TBS ja nikamamurtumaarviointi) vastaa 0,06 mRem:ää ja sitä pidetään melko vaarattomana. Vertailun vuoksi tavanomaisen sydämen ja keuhkojen röntgenkuvan säteen tilavuus on n. 30 mRem (0,3 mSv), ja vuotuinen taustasäteily Tanskassa on noin 300 mRem (3 mSv), mikä vastaa 0,8 mRem (0,008 mSv) vuorokaudessa.

Jos jostain odottamattomasta syystä herää epäilys koehenkilön terveydestä ja turvallisuudesta, tutkimus lopetetaan välittömästi.

G. Tietoturva Kaikki osallistujia koskevat henkilötiedot suojataan "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedslovenilla". Protokolla suoritetaan Helsinki II:n julistuksen mukaisesti, ja sen on hyväksynyt tietosuojavirasto. Biologisen materiaalin analyysi voidaan mahdollisesti suorittaa Euroopassa ja/tai Yhdysvalloissa. Tällaisissa tapauksissa analyysit suoritetaan vastaanottavan maan lakien ja määräysten mukaisesti ja "Lov om behandling af personoplysninger" mukaisesti.

Potilastiedostoja käytetään tavallisten biokemiallisten testien tarkistamiseen. Pitkän havainnointiajan ja perussairauden mahdollisen uusiutumismahdollisuuden lisäksi on tarpeen tarkistaa potilastiedostot potilaiden turvallisuuden ylläpitämiseksi. Siksi potilaan suostumus antaa osallistuville tutkijoille pääsyn sähköisiin potilastiedostoihin.

H. Rahoitus Vanhempi tutkija, PhD. Charlotte Brøns ja professori, dr.med. Peter Schwarz vastaa tutkimusprojektin käynnistämisestä. Kummallakaan ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

Korvaukset Tutkimukseen osallistuville potilaille ei makseta korvausta.

Rekrytointi Kaikki koehenkilöt rekrytoidaan peräkkäin Rigshospitaletissa, Tanskassa, onkologian osastolta, rintasyöpäosastolta, kunnes 120 EBC-potilasta on otettu mukaan. Kaikki ennen suostumuksen allekirjoittamista annetut tiedot ovat tutkijalle.

Julkaisu- ja levitysstrategia Tutkimuksesta saadut tieteelliset tulokset, olivatpa ne positiivisia, negatiivisia tai epäselviä, kirjoitetaan alkuperäisiin käsikirjoituksiin, jotka toimitetaan alan vertaisarvioituihin kansainvälisiin lehtiin. Tuloksia jaetaan lisäksi suullisissa esityksissä sekä julisteina asiaankuuluvissa kansallisissa ja kansainvälisissä kokouksissa.

Eettiset näkökohdat Ennen tutkimukseen osallistumista kaikki henkilöt saavat suullista ja kirjallista tietoa sekä kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumiseen. Kaikille osallistujille tilataan yksilöllinen aiheen tunnusnumero tietojen anonymisoimiseksi. Tunnistusavain (ID henkilötietoihin) salataan ja tallennetaan turvallisesti ja erillään yksilöllisestä tunnusnumerosta suojattuun tietokantaan, jotta voidaan varmistaa, ettei osallistujan tietoja voida liittää ID-numeroon. Kaikki tiedot varmuuskopioidaan automaattisesti suojatulle palvelimelle. Vain tutkimusryhmällä on pääsy tietoihin. Absoluuttinen tai suhteellinen riski ei ole tutkimuksen vaikutuksiin nähden perusteettoman suuri tai vastuuton. Osallistujat saavat tietoa henkilökohtaisesta terveydentilasta. Nykyinen tutkimus tarjoaa innovatiivisen ja erittäin lupaavan tutkimusmenetelmän aineenvaihdunnan ja luuston muutosten ymmärtämiseen varhaisen ei-metastaattisen rintasyövän adjuvanttihoidon jälkeen.

Osallistujilla on tarvittaessa Rigshospitaletin vakuutus.