초기 비전이성 유방암에서 보조 암 치료 후 대사 및 골 변화

목적 및 배경 유방암은 덴마크 여성에게 가장 흔한 암이며, 매년 평균 4,750건의 새로운 사례가 발생합니다(1). 조기(비전이성) 유방암(EBC) 치료를 받는 환자는 조기 진단 및 개선된 치료로 인해 암 생존자 수가 증가하고 있습니다. 그러나 많은 환자들이 골밀도(BMD) 감소, 이상지질혈증, 인슐린 저항성 및 고혈압과 같은 치료 관련 내분비 부작용을 경험하여 골절 위험을 증가시키고 제2형 당뇨병(T2D)을 포함한 심장 대사 질환의 발병 위험을 증가시킵니다.

이 연구의 목적은 새로운 질병 메커니즘을 식별하고 대사 질환의 더 나은 예측 및 예방에 사용될 잠재적인 바이오마커를 식별하기 위해 화학 요법으로 유발된 뼈 및 심장 대사 장애를 담당하는 근본적인 생리학적 및 분자적 메커니즘을 이해하는 것입니다.

목표:

평가할 EBC가 있는 여성 코호트(n=120)에서(WP1):

• 화학요법 전, 화학요법 후 및 5년 추적 관찰 동안 뼈 대사, 신체 구성, 인슐린 저항성, 신경병증, 골밀도(BMD) 및 폐 기능.

배경 EBC 치료를 받는 환자는 조기 진단과 개선된 치료로 인해 암 생존자 그룹이 점점 늘어나고 있습니다. 그러나 환자는 치료와 관련된 내분비계 부작용으로 인해 평균 약 5kg의 체중 증가(주로 지방량 증가 및 근육량 감소로 인한 신체 변화)를 경험하기 때문에 치료와 관련된 의도하지 않은 합병증이 발생할 수 있습니다. 조성(2, 3). 체중 증가에 기여하는 신체 활동 감소 외에도 질병 재발을 예방하기 위해 시행되는 (신)보조 화학요법 및 항에스트로겐 치료는 근감소증, 식욕 증가, 기초 대사율 감소 및 전신 대사 변화를 유발할 수 있습니다(4, 5). 비만은 유방암 발병의 위험인자일 뿐만 아니라 유방암 재발의 위험인자이기도 하다(6, 7). 체중 증가 외에도 여러 연구에서 공복 혈당, 인슐린 및 아디포카인 수치 증가, 지질 증가, 인슐린 저항성 증가(항상성 모델 평가(HOMA-IR)) 및 화학 요법에 대한 반응으로 인한 고혈압이 보고되었습니다(3, 5, 8, 9). 모두 함께 이러한 대사 변화는 암 재발뿐만 아니라 제2형 당뇨병을 포함한 심혈관 대사 질환 발병 위험 증가와 관련된 당뇨병 전증 표현형을 유발할 수 있습니다(10).

에스트로겐 수용체 양성 초기 유방암 환자는 항호르몬 요법에 민감할 수 있습니다. 폐경 후 여성의 경우 일반적인 보조 호르몬 요법은 아로마타제 억제제(AI)를 5년 동안 사용하는 것입니다(11). 그러나 AI 치료는 BMD 감소 및 에스트로겐 억제로 인한 골 흡수 가속화로 인한 골절 위험 증가와 관련이 있습니다(12-16). 이전 연구에서는 AI 치료 첫 해 동안 가장 높은 뼈 손실률을 보고했습니다(17). 또한 AI에 따른 골흡수 증가 및 골소실은 생활습관 변화, 칼슘 및 비타민D 보충, 골흡수억제제 사용 등으로 예방 및 관리할 수 있는 것으로 나타났다(18-22).

호르몬 수용체 양성 유방암(BC)이 있는 여성의 5년 생존율은 88%이며, 호르몬 수용체 양성 EBC인 경우 이는 훨씬 더 높으며 치료적 개입이 장기적인 이환율을 부여하지 않도록 하는 것이 중요함을 강조합니다.

화학 요법 중 체성분 변화의 근본적인 원인은 잘 설명되지 않았으며 마찬가지로 심장-대사 장애의 원인이 되는 근본적인 생리학적 및 분자적 메커니즘도 설명되지 않았습니다. 치료 관련 대사 질환의 근본적인 원인과 영향을 이해함으로써 임상의는 건강한 여성이 암 치료에 이차적으로 대사 질환이 발생하는 것을 예방하기 위한 개입을 시작할 수 있습니다. 이것은 차례로 삶의 질을 향상시키고 이환율과 사망률을 감소시킬 것입니다.

방법 주제 (신)보조 화학요법 또는 기타 보조 항종양 치료를 받을 자격이 있는 EBC 단계 I-III로 진단된 50-75세의 폐경 후 여성 제외 기준에는 이전 악성 종양, 기존 T2D 또는 기타 대사 질환이 포함됩니다. 여성들은 덴마크 Rigshospitalet의 종양학과를 통해 채용될 것입니다.

시험

120명의 EBC 여성(WP1) 코호트를 진단 시점부터 치료까지 그리고 AI 치료 중 5년 추적 관찰할 것입니다. 검사는 정기 방문과 함께 6개월마다 또는 1년에 한 번 수행되며 다음을 포함합니다.

WP1(n=120)

• 혈액 샘플(안전 생화학, 연막(DNA), 칼슘 항상성, 뼈 마커, 포도당, 인슐린 및 지질 수치, 아디포카인 및 염증 마커
• 인체 측정(신장, 체중, 허리/엉덩이 비율)
• RR-interval-variation-analysis 및 진동 테스트에 의한 신경병증 테스트
• 폐활량계
• 설문지: 음식 빈도(FFQ), 신체 활동(IPAQ)
• 체성분(GE Electric) 및 골량(Hologic)의 DXA 스캐닝
• 오줌
• 앱 "본@BC"

골밀도(BMD)/소주골 점수(TBS) BMD는 DXA(Hologic DiscoveryTM QDR 시리즈 스캐너)를 사용하여 요추(L2-L4의 평균), 대퇴골 경부 및 양쪽 고관절 전체에서 측정됩니다. DXA는 2차원 BMD(g/cm2)를 정확하게 결정하고 골다공증성 골절 위험이 높은 환자를 감지합니다(23). (단위 없는) 계산된 TBS는 골격의 3차원 미세 구조의 대리 측정을 제공하는 LS의 DXA 이미지를 기반으로 하는 새롭고 쉽게 사용할 수 있는 비침습적 임상 기술입니다(24). TBS와 CT42 주소 마이크로아키텍처 사이의 높은 상관관계가 관찰되었으며(25), TBS는 BMD보다 골관절염의 존재에 덜 영향을 받습니다(26).

동일한 실험실 기술자가 모든 분석을 수행합니다. 제조사에 따르면 전체 BMD의 CV(변동계수)는 약 1%(Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. 참조 매뉴얼. 2006년; 문서 번호 Man-00214Revision 006).

Bone@BC 앱 모든 여성이 사용할 RegionH에서 새로 개발한 앱 "Bone@BC"는 보조 항에스트로겐 치료를 받는 유방암 여성을 대상으로 하는 가이드 및 데이터 수집 앱입니다. 앱은 환자 경험(1. 삶의 질 측정, 즉 이동성, 힘/에너지, 기분, 사회적 접촉 및 2. 가능한 부작용 측정, 즉 통증, 현기증, 수면) 및 DXA-스캐닝, 뼈 교체의 혈액 마커 및 기타 생화학적 측정. 특정 데이터 수집은 환자용이며 환자가 승인한 경우 이 연구 범위 내에서 환자-간병인-MD 협력의 일부가 될 수 있습니다. Bone@BC 앱은 연구에 참여하는 환자와 관련하여 연구에 사용할 데이터만 수집합니다. Bone@BC 앱은 지역 보안 요구 사항과 앱 데이터의 통합을 승인했으며 모든 수준(Nem-ID 로그인, 정보에 입각한 동의, Datatilsynet 승인)에서 법적으로 승인된 공식 RegionH 앱입니다.

생물학적 물질 혈액 샘플: 혈액 샘플은 정맥 천자를 통해 채취되며 Rigshospitalet의 일상적인 절차에 따라 중앙 실험실에서 처리됩니다.

5ml 소변은 대사체학 분석을 위해 바이오뱅크에 저장됩니다.

연구 바이오뱅크 생물학적 물질은 본 프로토콜에 설명된 대로 분자 분석에 사용됩니다. 통계를 포함한 이러한 분석은 프로젝트 시작 후 10년 동안 수행됩니다. 10년 후 생물학적 물질은 향후 대사 연구를 위해 Rigshospitalet의 연구 바이오뱅크로 이전될 것입니다. 참가자들은 정보 자료를 통해 이를 알게 될 것입니다. 이러한 샘플을 사용하려면 수도권 연구 윤리 위원회의 재승인이 필요합니다. 바이오뱅크 설립은 데이터 보호 기관의 승인을 받았습니다.

통계적 고려 문헌 연구를 기반으로 대규모 코호트는 연구를 마무리하는 80의 검정력 계산을 기반으로 120명의 등록된 EBC 환자를 포함하는 것으로 추정됩니다(5년째 탈락률 ~33%).

부작용, 위험 및 불편 검사 중 말초 정맥 카테터(venflon)를 적용할 때 일시적인 불편함이 있습니다. 또한 혈액 검사는 항상 감염 위험과 관련이 있습니다. 모든 조직 샘플은 훈련된 전문가에 의해 절제되며 연구팀은 혈액 및 조직 샘플링에 대한 포괄적인 경험을 가지고 있습니다.

각 검사에서 총 혈액 손실은 20ml를 초과하지 않습니다. DXA 스캔(DXA, TBS 및 척추 골절 평가)의 방사선은 0.06mRem에 해당하며 상당히 무해한 것으로 간주됩니다. 이에 비해 기존의 심장 및 폐 X선 영상의 빔 부피는 약 30mRem(0.3mSv)이고 덴마크의 연간 배경 방사선은 약 300mRem(3mSv)이며 매일 0.8mRem(0.008mSv)에 해당합니다.

예상치 못한 이유로 피험자의 건강과 안전에 의심이 생길 경우 연구는 즉시 종료됩니다.

G. 데이터 보안 참가자에 관한 모든 개인 정보는 "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven"에 의해 보호됩니다. 프로토콜은 헬싱키 II 선언에 따라 수행되며 데이터 보호 기관의 승인을 받았습니다. 생물학적 물질의 분석은 유럽 및/또는 미국에서 가능할 수 있습니다. 그러한 경우 분석은 수신 국가의 법률 및 규정에 따라 "Lov om behandling af personoplysninger"에 따라 수행됩니다.

환자 파일은 표준 생화학 검사를 확인하는 데 사용됩니다. 또한 관찰 기간이 길고 기저질환으로 인한 재발 가능성이 있어 환자의 안전을 유지하기 위해 환자 파일을 확인하는 것이 필요할 것이다. 따라서 환자의 동의는 관련 연구원에게 전자 환자 파일에 대한 액세스 권한을 부여합니다.

H. 금융 수석 과학자, PhD. Charlotte Brøns 및 교수, dr.med. Peter Schwarz는 연구 프로젝트 시작을 담당하고 있습니다. 어느 쪽도 선언할 이해 상충이 없습니다.

보상 연구에 참여하는 환자에게는 어떠한 보상도 제공되지 않습니다.

모집 모든 피험자는 120명의 EBC 환자가 포함될 때까지 덴마크 Rigshospitalet의 유방암 부서인 종양학과에서 연속적으로 모집됩니다. 동의서에 서명하기 전에 제공된 모든 정보는 연구원에게 제공됩니다.

출판 및 보급 전략 긍정적이든 부정적이든 결정적이지 않은 연구에서 얻은 과학적 결과는 해당 분야의 피어 리뷰를 거친 국제 저널에 제출하기 위해 원본 원고로 작성됩니다. 또한 결과는 관련 국내 및 국제 회의에서 구두 발표와 포스터 형식으로 배포됩니다.

윤리적 고려 사항 연구에 참여하기 전에 모든 개인은 구두 및 서면 정보를 받게 되며 연구 참여에 대한 서면 동의가 있을 것입니다. 데이터를 익명화하기 위해 모든 참가자에게 고유한 주제 ID 번호가 등록됩니다. 식별키(ID는 개인정보)는 암호화되어 고유 ID 번호와 별도로 안전한 데이터베이스에 저장되어 참가자에 대한 어떠한 정보도 ID 번호에 할당될 수 없습니다. 모든 데이터는 보안 서버에 자동으로 백업됩니다. 연구팀만이 데이터에 접근할 수 있습니다. 절대 위험도 상대 위험도도 연구의 영향을 고려할 때 정당화할 수 없는 크기이거나 무책임한 성격이 아닙니다. 참가자는 개인 건강 상태에 대한 정보를 얻습니다. 현재 연구는 초기 비전이성 유방암에서 보조 암 치료 후 대사 및 뼈 변화를 이해하기 위한 혁신적이고 매우 유망한 연구 접근법을 제공합니다.

필요한 경우 참가자는 Rigshospitalet의 보험에 가입되어 있습니다.