Metabolické a kostní změny po adjuvantní léčbě rakoviny u časného nemetastatického karcinomu prsu

Účel a pozadí Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u dánských žen a má průměrně 4 750 nových případů ročně (1). Pacientky léčené pro časnou (nemetastatickou) rakovinu prsu (EBC) tvoří díky včasnější diagnóze a zlepšené léčbě velkou a rostoucí skupinu pacientů, kteří přežili rakovinu. U mnoha pacientů se však objevují endokrinní vedlejší účinky související s léčbou, jako je snížená kostní minerální hustota (BMD), dyslipidémie, inzulínová rezistence a hypertenze zvyšující riziko zlomenin kostí a také riziko rozvoje kardiometabolického onemocnění včetně diabetu 2. typu (T2D).

Účelem studie je porozumět základním fyziologickým a molekulárním mechanismům odpovědným za chemoterapií indukované kostní a kardiometabolické poruchy, identifikovat nové mechanismy onemocnění a také identifikovat potenciální biomarkery, které lze použít pro lepší predikci a prevenci metabolických onemocnění.

Cíle:

V kohortě žen (n=120) s EBC k posouzení (WP1):

• Kostní metabolismus, tělesné složení, inzulinová rezistence, neuropatie, kostní minerální hustota (BMD) a funkce plic před chemoterapií, po chemoterapii a během pětiletého sledování.

Dosavadní stav techniky Pacienti léčení pro EBC tvoří díky dřívější diagnóze a zlepšené léčbě velkou a rostoucí skupinu pacientů, kteří přežili rakovinu. S léčbou však mohou být spojeny nezamýšlené komplikace, protože pacienti pociťují endokrinní vedlejší účinky související s léčbou, včetně průměrného přírůstku hmotnosti přibližně 5 kg, který se primárně projevuje nárůstem tukové hmoty a úbytkem svalové hmoty, a tedy změnou těla složení (2, 3). Kromě menší fyzické aktivity přispívající k nárůstu hmotnosti může (neo-)adjuvantní chemoterapie a antiestrogenová léčba podávaná k prevenci recidivy onemocnění způsobit sarkopenii, zvýšenou chuť k jídlu, sníženou bazální rychlost metabolismu a změnu metabolismu celého těla (4, 5). Obezita je nejen rizikovým faktorem pro vznik karcinomu prsu, ale také rizikovým faktorem pro recidivu karcinomu prsu (6, 7). Kromě zvýšení hmotnosti několik studií uvádí zvýšení hladiny glukózy nalačno, inzulínu a adipokinu, zvýšení lipidů, zvýšenou rezistenci na inzulín (homeostatické modelové hodnocení (HOMA-IR)) a také hypertenzi v reakci na chemoterapii (3, 5, 8, 9). Všechny tyto metabolické změny mohou indukovat prediabetický fenotyp spojený se zvýšeným rizikem rozvoje kardiometabolického onemocnění včetně diabetu 2. typu a také recidivy rakoviny (10).

Pacientky s časným karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem mohou být citlivé na antihormonální léčbu. U postmenopauzálních žen je běžnou adjuvantní hormonální terapií inhibitor aromatázy (AI) po dobu pěti let (11). Léčba AI je však spojena se snížením BMD a zvýšením rizika zlomenin v důsledku zrychlené kostní resorpce ze suprese estrogenů [12-16]. Předchozí studie uváděly nejvyšší míru úbytku kostní hmoty během prvního roku léčby AI (17). Navíc bylo prokázáno, že zvýšené kostní resorpci a ztrátě kostní hmoty s ohledem na AI lze předejít a zvládnout ji změnami životního stylu, suplementací vápníku a vitaminu D a použitím antiresorpční medikace (18-22).

Ženy s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory (BC) mají 88% 5leté přežití, a pokud je EBC pozitivní na hormonální receptory, je to ještě vyšší a podtrhuje to důležitost zajištění toho, aby terapeutické intervence nezpůsobily dlouhodobou morbiditu.

Základní příčina změn tělesného složení během chemoterapie nebyla dobře popsána a stejně tak nebyly popsány ani základní fyziologické a molekulární mechanismy odpovědné za kardiometabolické poruchy. Pochopení základních příčin a dopadu metabolického onemocnění souvisejícího s léčbou umožní lékařům zahájit intervence, aby se zabránilo tomu, že se u těchto jinak zdravých žen rozvine metabolické onemocnění sekundární k léčbě rakoviny. To zase zlepší kvalitu života a sníží nemocnost a úmrtnost.

Metody Subjekty Postmenopauzální ženy ve věku 50-75 let s diagnózou EBC stadia I-III způsobilé pro příjem (neo-)adjuvantní chemoterapie nebo jiné adjuvantní antineoplastické léčby Kritéria vyloučení zahrnují předchozí malignitu, preexistující T2D nebo jiné metabolické onemocnění. Ženy budou přijímány prostřednictvím onkologického oddělení v Rigshospitalet v Dánsku.

Zkoušky

Kohorta 120 žen EBC (WP1) bude sledována od doby diagnózy přes léčbu a pětileté sledování během léčby AI. Vyšetření se bude provádět buď každých šest měsíců nebo jednou ročně, spolu s běžnými návštěvami a zahrnují:

WP1 (n=120)

• Vzorky krve (bezpečnostní biochemie, buffy coat (DNA), kalciová homeostáza, kostní markery, hladina glukózy, inzulínu a lipidů, adipokiny a markery zánětu
• Antropometrie (výška, váha, poměr pas/boky)
• Neuropatický test pomocí RR-interval-variation-analýzy a vibračního testu
• Spirometrie
• Dotazníky: frekvence jídla (FFQ), fyzická aktivita (IPAQ)
• DXA skenování tělesného složení (GE Electric) a kostní hmoty (Hologic)
• Moč
• Aplikace "Bone@BC"

Minerální hustota kostí (BMD)/trabekulární kostní skóre (TBS) BMD se měří v bederní páteři (průměr L2-L4), krčku femuru a celkovém kyčli na obou stranách pomocí DXA (skener Hologic DiscoveryTM QDR Series). DXA přesně určuje 2-rozměrnou BMD (g/cm2) a detekuje pacienty se zvýšeným rizikem osteoporotické fraktury [23]. Vypočítaný TBS (bez jednotek) je nová, snadno dostupná, neinvazivní klinická technika založená na DXA snímcích LS, která poskytuje náhradní míru 3-rozměrné mikroarchitektury skeletu (24). Byla pozorována vysoká korelace mezi mikroarchitekturou TBS a CT42 (25) a TBS je méně ovlivněna přítomností osteoartrózy než BMD (26).

Všechny analýzy provede stejný laborant. Podle výrobce je CV (variační koeficient) celkové BMD přibližně 1 % (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Referenční příručka. 2006; Dokument č. Man-00214 Revize 006).

Aplikace Bone@BC Nově vyvinutá aplikace „Bone@BC“ od RegionH, kterou budou používat všechny ženy, je průvodcem a aplikací pro sběr dat, která je určena ženám s rakovinou prsu, které dostávají adjuvantní antiestrogenovou léčbu. Aplikace shromažďuje údaje o zkušenostech pacientů (1. měření kvality života, tj. mobilita, síla/energie, nálada, sociální kontakt a 2. měření možných vedlejších účinků, tj. bolest, závratě, spánek) a od tzn. DXA-skenování, krevní markery kostního obratu a další biochemická opatření. Specifický sběr dat je pro použití pacientem a může být, pokud ho pacient schválí, součástí spolupráce pacient-pečovatel-MD v rámci této výzkumné studie. Aplikace Bone@BC bude s ohledem na pacienty ve studii sbírat pouze data pro použití ve studii. Aplikace Bone@BC schválila integraci dat aplikace s požadavky na zabezpečení regionu a je oficiální aplikací RegionH legálně schválenou na všech úrovních (přihlášení Nem-ID, informovaný souhlas, schváleno společností Datatilsynet).

Biologický materiál Vzorky krve: Vzorky krve se odebírají venepunkcí a zpracovávají se v centrální laboratoři podle rutinních postupů v Rigshospitalet.

5 ml moči bude uloženo v biobance pro metabolomickou analýzu.

Výzkumná biobanka Biologický materiál bude použit pro molekulární analýzy, jak je popsáno v tomto protokolu. Tyto analýzy včetně statistik budou probíhat v období 10 let po zahájení projektu. Po 10 letech bude biologický materiál převeden do výzkumné biobanky v Rigshospitalet pro budoucí metabolický výzkum. Na to budou účastníci upozorněni v informačním materiálu. Použití těchto vzorků by vyžadovalo opětovné schválení Etické komise pro výzkum regionu hlavního města. Zřízení biobanky schválila Agentura pro ochranu osobních údajů.

Statistické úvahy Na základě literárních studií se odhaduje, že velká kohorta zahrnuje 120 zařazených pacientů s EBC na základě výpočtu výkonu 80, kterým je studie dokončena (míra předčasného ukončení studie ~33 % v 5. roce).

Nežádoucí účinky, rizika a nepříjemnosti Během vyšetření dojde k přechodnému nepohodlí při aplikaci periferních žilních katétrů (venflon). Krevní testy jsou navíc vždy spojeny s rizikem infekce. Všechny vzorky tkáně budou vyříznuty vyškoleným odborníkem a výzkumný tým má s odběrem krve a tkání komplexní zkušenosti.

Celková krevní ztráta při každém vyšetření nepřesáhne 20 ml. Záření ze skenu DXA (DXA, TBS a hodnocení zlomenin obratlů) je ekvivalentní 0,06 mRem a je považováno za zcela neškodné. Pro srovnání, běžný rentgenový snímek srdce a plic má objem svazku cca. 30 mRem (0,3 mSv) a roční radiace pozadí v Dánsku je asi 300 mRem (3 mSv), což odpovídá 0,8 mRem (0,008 mSv) denně.

Pokud z jakéhokoli nepředvídaného důvodu vzniknou pochybnosti o zdraví a bezpečnosti subjektu, bude studium okamžitě ukončeno.

G. Zabezpečení dat Veškeré osobní údaje účastníků budou chráněny „Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven“. Protokol bude proveden v souladu s Helsinskou deklarací II a byl schválen Agenturou pro ochranu údajů. Analýza biologického materiálu může případně probíhat v Evropě a/nebo ve Spojených státech. V takových případech budou analýzy prováděny podle zákonů a předpisů přijímající země a v souladu s „Lov om behandling af personoplysninger“.

Soubory pacientů budou použity ke kontrole standardních biochemických testů. Navíc vzhledem k dlouhé době pozorování a možnosti relapsu v důsledku základního onemocnění bude nutné zkontrolovat dokumentaci pacientů, aby byla zachována bezpečnost pacientů. Souhlas pacienta tedy umožní zúčastněným výzkumníkům přístup k elektronickým záznamům pacientů.

H. Financování Vedoucí vědecký pracovník, PhD. Charlotte Brøns a profesor, dr.med. Peter Schwarz je zodpovědný za zahájení výzkumného projektu. Ani zde není třeba prohlásit žádný střet zájmů.

Kompenzace Pacientům účastnícím se studie nebude poskytnuta žádná kompenzace.

Nábor Všechny subjekty budou postupně přijímány z onkologického oddělení, sekce rakoviny prsu, v Rigshospitalet, Dánsko, dokud nebude zahrnuto 120 pacientů s EBC. Všechny informace poskytnuté před podpisem souhlasu budou přiděleny výzkumníkovi.

Publikační a diseminační strategie Vědecké výsledky získané studiem, ať už pozitivní, negativní nebo neprůkazné, budou sepsány v originálních rukopisech, které budou zaslány do recenzovaných mezinárodních časopisů v oboru. Výsledky budou dále šířeny v ústních prezentacích i ve formě posterů na příslušných národních a mezinárodních setkáních.

Etická hlediska Před vstupem do studie obdrží všichni jednotlivci ústní a písemné informace a bude existovat písemný souhlas s účastí ve studii. Všem účastníkům bude přiděleno jedinečné identifikační číslo subjektu za účelem anonymizace dat. Identifikační klíč (ID k osobním údajům) bude zašifrován a uložen bezpečně a odděleně od jedinečného identifikačního čísla v zabezpečené databázi, aby bylo zajištěno, že k identifikačnímu číslu nebude možné přiřadit žádné informace o účastníkovi. Všechna data budou automaticky zálohována na zabezpečený server. K datům bude mít přístup pouze výzkumný tým. Absolutní ani relativní riziko nebude vzhledem k dopadu studie neodůvodnitelné velikosti nebo nezodpovědného charakteru. Účastníci získají informace o osobním zdravotním stavu. Současná studie poskytuje inovativní a vysoce slibný studijní přístup k pochopení metabolických a kostních změn po adjuvantní léčbě rakoviny u časného nemetastatického karcinomu prsu.

V případě potřeby jsou účastníci kryti pojištěním Rigshospitalet.