Метаболические и костные изменения после адъювантной терапии при раннем неметастатическом раке молочной железы

Цель и предыстория Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у датских женщин, и в год регистрируется в среднем 4750 новых случаев (1). Пациенты, получающие лечение по поводу раннего (неметастатического) рака молочной железы (РРМЖ), благодаря более ранней диагностике и улучшенному лечению составляют большую и растущую группу выживших после рака. Однако многие пациенты испытывают связанные с лечением эндокринные побочные эффекты, такие как снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), дислипидемия, резистентность к инсулину и артериальная гипертензия, повышающие риск переломов костей, а также риск развития кардиометаболических заболеваний, включая диабет 2 типа (СД2).

Цель исследования состоит в том, чтобы понять основные физиологические и молекулярные механизмы, ответственные за индуцированные химиотерапией костные и кардиометаболические нарушения, для выявления новых механизмов заболевания, а также для определения потенциальных биомаркеров, которые будут использоваться для лучшего прогнозирования и предотвращения метаболических заболеваний.

Цели:

В когорте женщин (n=120) с EBC для оценки (WP1):

• Метаболизм костей, состав тела, резистентность к инсулину, невропатия, минеральная плотность костей (МПКТ) и функция легких до химиотерапии, после химиотерапии и в течение пяти лет наблюдения.

Предыстория Пациенты, получающие лечение от РРМЖ, составляют, благодаря более ранней диагностике и улучшенному лечению, большую и растущую группу выживших после рака. Тем не менее, могут быть непреднамеренные осложнения, связанные с лечением, поскольку пациенты испытывают связанные с лечением эндокринные побочные эффекты, включая увеличение массы тела в среднем примерно на 5 кг, что в первую очередь отражается увеличением жировой массы и уменьшением мышечной массы и, таким образом, изменением тела. состав (2, 3). Помимо меньшей физической активности, способствующей увеличению веса, (нео)адъювантная химиотерапия и антиэстрогенная терапия, назначаемые для предотвращения рецидива заболевания, могут вызывать саркопению, повышенный аппетит, снижение основного обмена и изменение метаболизма всего организма (4, 5). Ожирение является не только фактором риска развития рака молочной железы, но и фактором риска рецидива рака молочной железы (6, 7). В дополнение к увеличению веса, в нескольких исследованиях сообщалось о повышении уровня глюкозы натощак, уровней инсулина и адипокинов, повышении уровня липидов, повышении резистентности к инсулину (оценка гомеостатической модели (HOMA-IR)), а также гипертонии в ответ на химиотерапию (3, 5, 8, 9). Все вместе эти метаболические изменения могут вызывать предиабетический фенотип, связанный с повышенным риском развития кардиометаболических заболеваний, включая диабет 2 типа, а также рецидив рака (10).

Пациентки с ранним раком молочной железы с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы могут быть чувствительны к антигормональной терапии. Для женщин в постменопаузе обычной адъювантной гормональной терапией является ингибитор ароматазы (ИИ) в течение пяти лет (11). Тем не менее, лечение ИА связано со снижением МПК и увеличением риска переломов из-за ускоренной резорбции кости в результате подавления эстрогенами (12-16). В предыдущих исследованиях сообщалось о самых высоких показателях потери костной массы в течение первого года лечения ИИ (17). Кроме того, было показано, что повышенную резорбцию кости и потерю костной массы в связи с ИИ можно предотвратить и контролировать с помощью изменения образа жизни, добавок кальция и витамина D и использования антирезорбтивных препаратов (18-22).

У женщин с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы (РМЖ) 5-летняя выживаемость составляет 88%, а у женщин с гормон-рецептор-позитивным РРМЖ этот показатель еще выше, что подчеркивает важность обеспечения того, чтобы терапевтические вмешательства не приводили к долгосрочным заболеваниям.

Основная причина изменений в составе тела во время химиотерапии не была хорошо описана, равно как и основные физиологические и молекулярные механизмы, ответственные за кардио-метаболические расстройства. Понимание основных причин и влияния метаболического заболевания, связанного с лечением, позволит клиницистам инициировать вмешательства, чтобы предотвратить развитие метаболического заболевания у здоровых в остальном женщин после лечения рака. Это, в свою очередь, улучшит качество жизни и снизит заболеваемость и смертность.

Методы Субъекты Женщины в постменопаузе в возрасте 50-75 лет с диагнозом РРМЖ стадии I-III, имеющие право на получение (нео-)адъювантной химиотерапии или других адъювантных противоопухолевых методов лечения. Критерии исключения включают предшествовавшее злокачественное новообразование, ранее существовавший СД2 или другое метаболическое заболевание. Женщины будут набраны через отделение онкологии Ригшоспиталет, Дания.

Экзамены

Группа из 120 женщин с РРМЖ (WP1) будет находиться под наблюдением с момента постановки диагноза до лечения и пятилетнего наблюдения во время лечения ИИ. Обследования будут проводиться либо каждые шесть месяцев, либо один раз в год, наряду с плановыми посещениями, и включают:

РП1 (n=120)

• Образцы крови (безопасная биохимия, лейкоцитарная пленка (ДНК), гомеостаз кальция, костные маркеры, уровни глюкозы, инсулина и липидов, адипокины и маркеры воспаления
• Антропометрия (рост, вес, соотношение талии и бедер)
• Тест на невропатию с помощью анализа вариаций интервала RR и вибрационного теста
• Спирометрия
• Анкеты: частота приема пищи (FFQ), физическая активность (IPAQ)
• DXA-сканирование состава тела (GE Electric) и костной массы (Hologic)
• Моча
• Приложение "Bone@BC"

Минеральная плотность кости (МПКТ)/оценка трабекулярной кости (TBS) МПКТ измеряется в поясничном отделе позвоночника (среднее значение L2-L4), шейке бедра и бедре в целом с обеих сторон с помощью DXA (сканер серии Hologic DiscoveryTM QDR). DXA точно определяет двухмерную МПК (г/см2) и выявляет пациентов с повышенным риском остеопоротических переломов (23). Расчетная (безразмерная) TBS представляет собой новую, доступную, неинвазивную клиническую технику, основанную на DXA-изображениях LS, которая обеспечивает суррогатную меру трехмерной микроархитектуры скелета (24). Наблюдалась высокая корреляция между TBS и микроархитектурой, адресованной CT42 (25), и на TBS меньше влияет наличие остеоартрита, чем на МПК (26).

Все анализы проводит один и тот же лаборант. По данным производителя, CV (коэффициент вариации) общей МПК составляет примерно 1% (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Справочное руководство. 2006 г.; Документ № Man-00214, редакция 006).

Приложение Bone@BC Недавно разработанное приложение «Bone@BC» от ​​RegionH, которое будет использоваться всеми женщинами, представляет собой руководство и приложение для сбора данных, предназначенное для женщин с раком молочной железы, получающих адъювантную антиэстрогенную терапию. Приложение собирает данные об опыте пациентов (1. показатели качества жизни, т. е. подвижность, сила/энергия, настроение, социальные контакты и 2. показатели возможных побочных эффектов, т. е. боль, головокружение, сон) и от, т. е. DXA-сканирование, маркеры костного обмена крови и другие биохимические показатели. Сбор конкретных данных предназначен для использования пациентом и может, если он одобрен пациентом, стать частью сотрудничества пациента, лица, осуществляющего уход, и доктора медицины в рамках этого исследования. Приложение Bone@BC в отношении пациентов, участвующих в исследовании, будет собирать данные только для использования в исследовании. Приложение Bone@BC одобрило интеграцию данных приложения с требованиями безопасности региона и является официальным приложением RegionH, юридически утвержденным на всех уровнях (вход в систему Nem-ID, информированное согласие, одобрено Datatilsynet).

Биологический материал Образцы крови: Образцы крови получают путем венепункции и обрабатывают в центральной лаборатории в соответствии с обычными процедурами в Ригшоспиталете.

Пять мл мочи будут храниться в биобанке для метаболического анализа.

Исследовательский биобанк Биологический материал будет использоваться для молекулярного анализа, как описано в настоящем протоколе. Эти анализы, включая статистику, будут проведены через 10 лет после начала проекта. Через 10 лет биологический материал будет передан в исследовательский биобанк Ригшоспиталета для будущих метаболических исследований. Участники будут проинформированы об этом в информационном материале. Использование этих образцов потребует повторного одобрения Комитета по этике исследований столичного региона. Создание биобанка было одобрено Агентством по защите данных.

Статистические соображения На основании литературных исследований предполагается, что большая когорта включает 120 включенных в исследование пациентов с РРМЖ, исходя из подсчета мощности 80, завершающих исследование (коэффициент отсева ~33% на 5-й год).

Побочные эффекты, риски и неудобства Во время обследований будет временный дискомфорт при наложении периферических венозных катетеров (венфлон). Кроме того, анализы крови всегда связаны с риском заражения. Все образцы тканей будут вырезаны обученным специалистом, а исследовательская группа имеет обширный опыт работы с образцами крови и тканей.

Общая кровопотеря при каждом исследовании не превысит 20 мл. Излучение при DXA-сканировании (DXA, TBS и оценка переломов позвонков) эквивалентно 0,06 мБэр и считается вполне безвредным. Для сравнения, обычное рентгеновское изображение сердца и легких имеет объем пучка прибл. 30 мБэр (0,3 мЗв), а годовой фоновый радиационный фон в Дании составляет около 300 мБэр (3 мЗв), что соответствует 0,8 мБэр (0,008 мЗв) в день.

Если по какой-либо непредвиденной причине возникают сомнения в отношении здоровья и безопасности субъекта, исследование будет немедленно прекращено.

G. Безопасность данных Вся личная информация, касающаяся участников, будет защищена «Положением об управлении персоналом и Sundhedsloven». Протокол будет выполнен в соответствии с Хельсинкской декларацией II и одобрен Агентством по защите данных. Анализ биологического материала может проводиться в Европе и/или в США. В таких случаях анализы будут проводиться в соответствии с законами и правилами принимающей страны и в соответствии с «Lov om behandling af personoplysninger».

Файлы пациентов будут использоваться для проверки стандартных биохимических тестов. Кроме того, из-за длительного периода наблюдения и возможности рецидива из-за основного заболевания необходимо будет проверять файлы пациентов для обеспечения безопасности пациентов. Таким образом, согласие пациента даст заинтересованным исследователям доступ к электронным файлам пациентов.

H. Финансирование Старший научный сотрудник, к.ф.-м.н. Шарлотта Бронс и профессор, доктор мед. Питер Шварц отвечает за инициирование исследовательского проекта. Ни один из них не имеет каких-либо конфликтов интересов, чтобы объявить.

Компенсация Пациентам, участвующим в исследовании, не выплачивается никакой компенсации.

Набор всех субъектов будут последовательно набирать из отделения онкологии, секции рака молочной железы, в Rigshospitalet, Дания, до тех пор, пока не будет включено 120 пациентов EBC. Вся информация, предоставленная до подписания согласия, будет предоставлена ​​исследователю.

Стратегия публикации и распространения Научные результаты, полученные в ходе исследования, независимо от того, положительные, отрицательные или неубедительные, будут изложены в виде оригинальных рукописей для отправки в рецензируемые международные журналы в данной области. Кроме того, результаты будут распространяться в устных презентациях, а также в форме плакатов на соответствующих национальных и международных встречах.

Этические соображения Перед включением в исследование все лица получат устную и письменную информацию, а также письменное согласие на участие в исследовании. Уникальный идентификационный номер субъекта будет подписан на всех участников для анонимизации данных. Идентификационный ключ (от идентификатора к личной информации) будет зашифрован и надежно сохранен отдельно от уникального идентификационного номера в защищенной базе данных, чтобы гарантировать, что никакая информация об участнике не может быть присвоена идентификационному номеру. Все данные будут автоматически сохранены на защищенном сервере. Только исследовательская группа будет иметь доступ к данным. Ни абсолютный, ни относительный риск не будут иметь неоправданного размера или безответственного характера с учетом влияния исследования. Участники получат информацию о личном состоянии здоровья. Настоящее исследование представляет собой инновационный и многообещающий подход к изучению метаболических и костных изменений после адъювантного лечения рака молочной железы на ранней стадии.

При необходимости участники застрахованы страховкой Ригшоспиталь.