Stoffwechsel- und Knochenveränderungen nach adjuvanter Krebsbehandlung bei frühem nichtmetastasiertem Brustkrebs

Zweck und Hintergrund Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei dänischen Frauen und hat durchschnittlich 4.750 neue Fälle pro Jahr (1). Patienten, die wegen Brustkrebs (EBC) im Frühstadium (nicht metastasierend) behandelt werden, umfassen aufgrund früherer Diagnose und verbesserter Behandlung eine große und wachsende Gruppe von Krebsüberlebenden. Viele Patienten leiden jedoch unter behandlungsbedingten endokrinen Nebenwirkungen wie reduzierter Knochenmineraldichte (BMD), Dyslipidämie, Insulinresistenz und Bluthochdruck, die das Risiko von Knochenbrüchen sowie das Risiko der Entwicklung von kardiometabolischen Erkrankungen einschließlich Typ-2-Diabetes (T2D) erhöhen.

Ziel der Studie ist es, die zugrunde liegenden physiologischen und molekularen Mechanismen zu verstehen, die für die Chemotherapie-induzierten Knochen- und kardiometabolischen Störungen verantwortlich sind, um neue Krankheitsmechanismen zu identifizieren sowie potenzielle Biomarker zu identifizieren, die für eine bessere Vorhersage und Prävention von Stoffwechselerkrankungen verwendet werden können.

Ziele:

In einer Kohorte von Frauen (n=120) mit EBC zur Beurteilung (AP1):

• Knochenstoffwechsel, Körperzusammensetzung, Insulinresistenz, Neuropathie, Knochenmineraldichte (BMD) und Lungenfunktion vor der Chemotherapie, nach der Chemotherapie und während der fünfjährigen Nachbeobachtung.

Hintergrund Patienten, die wegen EBC behandelt werden, umfassen aufgrund früherer Diagnose und verbesserter Behandlung eine große und wachsende Gruppe von Krebsüberlebenden. Es können jedoch unbeabsichtigte Komplikationen im Zusammenhang mit der Behandlung auftreten, da bei Patienten behandlungsbedingte endokrine Nebenwirkungen auftreten, darunter eine durchschnittliche Gewichtszunahme von etwa 5 kg, die sich hauptsächlich in einer Zunahme der Fettmasse und einer Abnahme der Muskelmasse und damit einer Veränderung des Körpers widerspiegelt Zusammensetzung (2, 3). Neben weniger körperlicher Aktivität, die zur Gewichtszunahme beiträgt, können eine (neo-)adjuvante Chemotherapie und eine Antiöstrogenbehandlung, die verabreicht werden, um ein Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern, Sarkopenie, gesteigerten Appetit, reduzierten Grundumsatz und veränderten Ganzkörperstoffwechsel verursachen (4, 5). Adipositas ist nicht nur ein Risikofaktor für die Entstehung von Brustkrebs, sondern auch ein Risikofaktor für das Wiederauftreten von Brustkrebs (6, 7). Neben Gewichtszunahme wurde in mehreren Studien über erhöhte Nüchternglukose-, Insulin- und Adipokinspiegel, erhöhte Lipide, erhöhte Insulinresistenz (homöostatische Modellbewertung (HOMA-IR)) sowie Bluthochdruck als Reaktion auf eine Chemotherapie berichtet (3, 5, 8, 9). Insgesamt können diese metabolischen Veränderungen einen prädiabetischen Phänotyp induzieren, der mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer kardiometabolischen Erkrankung, einschließlich Typ-2-Diabetes, sowie für das Wiederauftreten von Krebs verbunden ist (10).

Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium können empfindlich auf eine antihormonelle Therapie reagieren. Bei postmenopausalen Frauen ist eine übliche adjuvante Hormontherapie mit einem Aromatasehemmer (AI) für fünf Jahre (11). Die Behandlung mit AIs ist jedoch mit einer Verringerung der BMD und einem erhöhten Frakturrisiko aufgrund einer beschleunigten Knochenresorption durch Östrogenunterdrückung verbunden (12-16). Frühere Studien berichteten über die höchsten Knochenverlustraten im ersten Jahr der AI-Behandlung (17). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die erhöhte Knochenresorption und der Knochenverlust im Zusammenhang mit AI durch Änderungen des Lebensstils, Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung und die Verwendung von antiresorptiven Medikamenten verhindert und bewältigt werden können (18-22).

Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (BC) haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 88 %, und bei Hormonrezeptor-positivem EBC ist dies sogar noch höher und unterstreicht, wie wichtig es ist, sicherzustellen, dass therapeutische Interventionen nicht zu einer langfristigen Morbidität führen.

Die zugrunde liegende Ursache für die Veränderungen der Körperzusammensetzung während der Chemotherapie ist nicht gut beschrieben worden, und ebenso wurden die zugrunde liegenden physiologischen und molekularen Mechanismen, die für die kardiometabolischen Störungen verantwortlich sind, ebenfalls nicht beschrieben. Das Verständnis der zugrunde liegenden Ursachen und Auswirkungen von behandlungsbedingten Stoffwechselerkrankungen wird es Klinikern ermöglichen, Interventionen einzuleiten, um zu verhindern, dass diese ansonsten gesunden Frauen nach einer Krebsbehandlung eine Stoffwechselerkrankung entwickeln. Dies wird wiederum die Lebensqualität verbessern und die Morbidität und Mortalität verringern.

Methoden Probanden Postmenopausale Frauen im Alter von 50–75 Jahren, bei denen EBC im Stadium I–III diagnostiziert wurde, die für eine (neo-)adjuvante Chemotherapie oder andere adjuvante antineoplastische Behandlungen geeignet sind. Die Frauen werden über die Abteilung für Onkologie des Rigshospitalet, Dänemark, rekrutiert.

Prüfungen

Eine Kohorte von 120 EBC-Frauen (WP1) wird vom Zeitpunkt der Diagnose bis zur Behandlung und fünf Jahre Nachbeobachtung während der AI-Behandlung begleitet. Die Untersuchungen werden entweder alle sechs Monate oder einmal im Jahr zusammen mit Routinebesuchen durchgeführt und umfassen:

AP1 (n=120)

• Blutproben (Sicherheitsbiochemie, Buffy Coat (DNA), Kalziumhomöostase, Knochenmarker, Glukose-, Insulin- und Lipidspiegel, Adipokine und Entzündungsmarker
• Anthropometrie (Größe, Gewicht, Taillen-Hüft-Verhältnis)
• Neuropathietest durch RR-Intervall-Variationsanalyse und Vibrationstest
• Spirometrie
• Fragebögen: Ernährungshäufigkeit (FFQ), körperliche Aktivität (IPAQ)
• DXA-Scanning der Körperzusammensetzung (GE Electric) und der Knochenmasse (Hologic)
• Urin
• App "Bone@BC"

Knochenmineraldichte (BMD)/Trabecular Bone Score (TBS) BMD wird an der Lendenwirbelsäule (Mittelwert von L2-L4), am Oberschenkelhals und an der gesamten Hüfte auf beiden Seiten mit DXA (Scanner der Hologic DiscoveryTM QDR-Serie) gemessen. DXA bestimmt genau die zweidimensionale BMD (g/cm2) und erkennt Patienten mit erhöhtem Risiko für osteoporotische Fraktur (23). Die (einheitenlos) berechnete TBS ist eine neuartige, leicht verfügbare, nicht-invasive klinische Technik, die auf DXA-Bildern des LS basiert und ein Ersatzmaß für die dreidimensionale Mikroarchitektur des Skeletts liefert (24). Es wurde eine hohe Korrelation zwischen der TBS und der CT42-adressierten Mikroarchitektur beobachtet (25), und die TBS wird weniger durch das Vorhandensein von Osteoarthritis beeinflusst als die BMD (26).

Alle Analysen werden vom selben Labortechniker durchgeführt. Der CV (Variationskoeffizient) der Gesamt-BMD liegt laut Hersteller bei ca. 1 % (Europe H. Hologic Osteoporose Assessment. Referenzhandbuch. 2006; Dokument Nr. Man-00214 Revision 006).

Bone@BC-App Die neu entwickelte App „Bone@BC“ von RegionH, die von allen Frauen verwendet wird, ist eine Anleitungs- und Datenerfassungs-App für Frauen mit Brustkrebs, die eine adjuvante Antiöstrogenbehandlung erhalten. Die App sammelt Daten zu Patientenerfahrungen (1. Lebensqualitätsmaße, d. h. Mobilität, Kraft/Energie, Stimmung, soziale Kontakte und 2. Maße möglicher Nebenwirkungen, d. h. Schmerzen, Schwindel, Schlaf) und aus d. h. DXA-Scanning, Blutmarker des Knochenumsatzes und andere biochemische Messungen. Die spezifische Datenerhebung dient der Verwendung durch den Patienten und kann, sofern vom Patienten genehmigt, Teil der Zusammenarbeit zwischen Patient, Betreuer und Arzt innerhalb der Grenzen dieser Forschungsstudie sein. Die Bone@BC-App wird in Bezug auf Patienten in der Studie nur Daten zur Verwendung in der Studie sammeln. Die Bone@BC-App hat die Integration von App-Daten mit den regionalen Sicherheitsanforderungen genehmigt und ist eine offizielle RegionH-App, die auf allen Ebenen gesetzlich zugelassen ist (Nem-ID-Anmeldung, Einverständniserklärung, von Datatilsynet genehmigt).

Biologisches Material Blutproben: Blutproben werden durch Venenpunktion entnommen und im Zentrallabor nach Routineverfahren im Rigshospitalet verarbeitet.

Fünf ml Urin werden in der Biobank für Metabolomikanalysen aufbewahrt.

Forschungsbiobank Das biologische Material wird für molekulare Analysen verwendet, wie im vorliegenden Protokoll beschrieben. Diese Auswertungen inkl. Statistiken erfolgen in einem Zeitraum von 10 Jahren nach Projektbeginn. Nach 10 Jahren wird das biologische Material für die zukünftige Stoffwechselforschung in eine Forschungsbiobank im Rigshospitalet überführt. Hierauf werden die Teilnehmer im Informationsmaterial hingewiesen. Die Verwendung dieser Proben würde eine erneute Genehmigung durch die Forschungsethikkommission der Hauptstadtregion erfordern. Die Einrichtung einer Biobank wurde von der Datenschutzbehörde genehmigt.

Statistische Überlegungen Basierend auf Literaturstudien umfasst die große Kohorte schätzungsweise 120 eingeschlossene EBC-Patienten, basierend auf einer Leistungsberechnung von 80, die die Studie abschließen (Abbruchrate ~33 % in Jahr 5).

Nebenwirkungen, Risiken und Unannehmlichkeiten Während der Untersuchungen wird es beim Anlegen von peripheren Venenkathetern (Venflon) zu vorübergehenden Beschwerden kommen. Zudem sind Blutuntersuchungen immer mit einem Infektionsrisiko verbunden. Alle Gewebeproben werden von einem geschulten Fachmann entnommen, und das Forschungsteam verfügt über umfassende Erfahrung mit Blut- und Gewebeproben.

Der Gesamtblutverlust bei jeder Untersuchung darf 20 ml nicht überschreiten. Die Strahlung aus dem DXA-Scan (DXA, TBS und Vertebral Fracture Assessment) entspricht 0,06 mRem und wird als ziemlich harmlos angesehen. Im Vergleich dazu hat ein herkömmliches Röntgenbild von Herz und Lunge ein Strahlvolumen von ca. 30 mRem (0,3 mSv), und die jährliche Hintergrundstrahlung in Dänemark beträgt etwa 300 mRem (3 mSv), was 0,8 mRem (0,008 mSv) täglich entspricht.

Wenn aus unvorhergesehenen Gründen Zweifel an der Gesundheit und Sicherheit des Probanden aufkommen, wird die Studie sofort abgebrochen.

G. Datensicherheit Alle personenbezogenen Daten der Teilnehmer werden durch das „Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven“ geschützt. Das Protokoll wird gemäß der Deklaration von Helsinki II durchgeführt und wurde von der Datenschutzbehörde genehmigt. Die Analyse von biologischem Material kann möglicherweise in Europa und/oder in den Vereinigten Staaten erfolgen. In solchen Fällen werden die Analysen gemäß den Gesetzen und Vorschriften des Empfängerlandes und in Übereinstimmung mit „Lov om behandling af personoplysninger“ durchgeführt.

Patientenakten werden verwendet, um biochemische Standardtests zu überprüfen. Darüber hinaus wird es aufgrund der langen Beobachtungszeit und der Möglichkeit eines Rückfalls aufgrund der zugrunde liegenden Erkrankung erforderlich sein, die Patientenakten zu überprüfen, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten. Daher wird die Zustimmung des Patienten den beteiligten Forschern den Zugang zu den elektronischen Patientenakten ermöglichen.

H. Finanzierung Leitender Wissenschaftler, PhD. Charlotte Brøns und Professor, dr.med. Peter Schwarz sind für die Initiierung des Forschungsvorhabens verantwortlich. Beide haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Vergütung Patienten, die an der Studie teilnehmen, erhalten keine Vergütung.

Rekrutierung Alle Probanden werden nacheinander aus der Abteilung für Onkologie, Abteilung für Brustkrebs, im Rigshospitalet, Dänemark, rekrutiert, bis 120 EBC-Patienten eingeschlossen sind. Alle Informationen, die vor Unterzeichnung der Zustimmung gegeben werden, werden an einen Forscher weitergegeben.

Veröffentlichungs- und Verbreitungsstrategie Die aus der Studie gewonnenen wissenschaftlichen Ergebnisse, ob positiv, negativ oder nicht schlüssig, werden in Originalmanuskripten niedergeschrieben, um sie bei von Experten begutachteten internationalen Fachzeitschriften einzureichen. Die Ergebnisse werden außerdem in Form von mündlichen Präsentationen sowie in Form von Postern auf einschlägigen nationalen und internationalen Tagungen verbreitet.

Ethische Erwägungen Vor Beginn der Studie werden alle Personen mündlich und schriftlich informiert und es wird eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilt. Allen Teilnehmern wird eine eindeutige Probanden-ID-Nummer zugewiesen, um die Daten zu anonymisieren. Der Identifikationsschlüssel (ID zu persönlichen Informationen) wird verschlüsselt und sicher und getrennt von der eindeutigen ID-Nummer in einer sicheren Datenbank gespeichert, um sicherzustellen, dass der ID-Nummer keine Informationen über den Teilnehmer zugeordnet werden können. Alle Daten werden automatisch auf einem sicheren Server gesichert. Nur das Forschungsteam hat Zugriff auf die Daten. Weder das absolute noch das relative Risiko wird in Anbetracht der Auswirkungen der Studie von ungerechtfertigter Größe oder unverantwortlichem Charakter sein. Die Teilnehmer erhalten Informationen über den persönlichen Gesundheitszustand. Die aktuelle Studie bietet einen innovativen und vielversprechenden Studienansatz zum Verständnis von Stoffwechsel- und Knochenveränderungen nach adjuvanten Krebsbehandlungen bei frühem nicht-metastasiertem Brustkrebs.

Bei Bedarf sind die Teilnehmer durch die Versicherung des Rigshospitalet gedeckt.