Anyagcsere- és csontelváltozások adjuváns rákkezelések után a korai, áttét nélküli emlőrákban

Cél és háttér Az emlőrák a leggyakoribb rákbetegség a dán nők körében, és évente átlagosan 4750 új esetet regisztrálnak (1). A korai (nem áttétes) emlőrák (EBC) miatt kezelt betegek a korábbi diagnózisnak és a jobb kezelésnek köszönhetően a rákot túlélők nagy és növekvő csoportját alkotják. Sok beteg azonban tapasztal a kezeléssel összefüggő endokrin mellékhatásokat, mint például csökkent csontsűrűség (BMD), dyslipidaemia, inzulinrezisztencia és magas vérnyomás, amelyek növelik a csonttörések kockázatát, valamint a kardiometabolikus betegségek, köztük a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kialakulásának kockázatát.

A tanulmány célja a kemoterápia által kiváltott csont- és kardiometabolikus rendellenességek mögött meghúzódó fiziológiai és molekuláris mechanizmusok megértése, új betegségmechanizmusok azonosítása, valamint az anyagcsere-betegségek jobb előrejelzésére és megelőzésére használható potenciális biomarkerek azonosítása.

Célok:

Nők egy csoportjában (n=120), akiknek EBC-t kell értékelniük (WP1):

• Csontanyagcsere, testösszetétel, inzulinrezisztencia, neuropátia, csontsűrűség (BMD) és tüdőfunkció kemoterápia előtt, kemoterápia után és ötéves követés alatt.

Háttér Az EBC miatt kezelt betegek a korábbi diagnózisnak és a jobb kezelésnek köszönhetően a rák túlélőinek nagy és növekvő csoportját alkotják. Mindazonáltal előfordulhatnak nem kívánt szövődmények a kezeléssel kapcsolatban, mivel a betegek a kezeléssel összefüggő endokrin mellékhatásokat tapasztalnak, beleértve a körülbelül 5 kg-os átlagos súlygyarapodást, amelyet elsősorban a zsírtömeg növekedése és az izomtömeg csökkenése, és ezáltal a test megváltozása tükröz. kompozíció (2, 3). A súlygyarapodást elősegítő kevesebb fizikai aktivitás mellett a (neo)adjuváns kemoterápia és a betegség kiújulásának megelőzésére alkalmazott antiösztrogénkezelés szarkopéniát, fokozott étvágyat, csökkent alapanyagcsere-sebességet és az egész test anyagcseréjének megváltozását okozhatja (4, 5). Az elhízás nemcsak az emlőrák kialakulásának kockázati tényezője, hanem az emlőrák kiújulásának kockázati tényezője is (6, 7). A megnövekedett testsúly mellett számos tanulmány számolt be a kemoterápia hatására megnövekedett éhomi glükóz-, inzulin- és adipokinszintről, megnövekedett lipidszintről, fokozott inzulinrezisztenciáról (homeosztatikus modellértékelés (HOMA-IR)), valamint magas vérnyomásról (3, 5, 8, 9). Mindezek az anyagcsere-változások összességében olyan prediabetikus fenotípust indukálhatnak, amely a kardiometabolikus betegségek, köztük a 2-es típusú cukorbetegség, valamint a rák kiújulásának fokozott kockázatával jár (10).

Az ösztrogénreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő betegek érzékenyek lehetnek az antihormonális terápiára. A posztmenopauzás nők esetében a szokásos adjuváns hormonterápia aromatáz inhibitor (AI) alkalmazása öt évig (11). Az AI-kezelés azonban a BMD csökkenésével és a törések kockázatának növekedésével jár az ösztrogénszuppresszió következtében felgyorsult csontreszorpció miatt (12-16). A korábbi tanulmányok a csontvesztés legmagasabb arányáról számoltak be az AI-kezelés első évében (17). Ezenkívül kimutatták, hogy az AI-val kapcsolatos fokozott csontfelszívódás és csontvesztés megelőzhető és kezelhető életmódváltással, kalcium- és D-vitamin-pótlással, valamint felszívódást gátló gyógyszerek alkalmazásával (18-22).

A hormonreceptor-pozitív emlőrákban (BC) szenvedő nők túlélése 88%-a 5 éves, és ha a hormonreceptor-pozitív EBC, akkor ez még magasabb, és hangsúlyozza annak fontosságát, hogy a terápiás beavatkozások ne okozzanak hosszú távú morbiditást.

A kemoterápia során bekövetkező testösszetétel-változások hátterében álló okokat nem írták le megfelelően, és nem írták le a szív-anyagcsere-rendellenességekért felelős fiziológiai és molekuláris mechanizmusokat sem. A kezeléssel összefüggő anyagcsere-betegség mögöttes okok és hatások megértése lehetővé teszi a klinikusok számára, hogy olyan beavatkozásokat kezdeményezzenek, amelyek megakadályozzák, hogy ezekben az egyébként egészséges nőkben a rákkezelés során másodlagos anyagcsere-betegség alakuljon ki. Ez viszont javítja az életminőséget, és csökkenti a megbetegedések és halálozások számát.

Módszerek Az alanyok 50-75 év közötti, menopauzán átesett, I-III. stádiumú EBC-vel diagnosztizált nők, akik alkalmasak (neo)adjuváns kemoterápia vagy egyéb adjuváns daganatellenes kezelésre. A nőket a dániai Rigshospitalet Onkológiai Osztályán keresztül veszik fel.

Vizsgálatok

Egy 120 EBC nőből álló csoportot (WP1) követnek nyomon a diagnózis felállításától a kezelésig, és az AI-kezelés alatti ötéves követésig. A vizsgálatokat félévente vagy évente egyszer, rutinlátogatás mellett végzik el, és a következőket tartalmazzák:

WP1 (n=120)

• Vérminták (biztonsági biokémia, buffy coat (DNS), kalcium homeosztázis, csontmarkerek, glükóz, inzulin és lipidszintek, adipokinek és gyulladásjelzők
• Antropometria (magasság, súly, derék/csípő arány)
• Neuropathia teszt RR-intervallum-variáció-analízissel és vibrációs teszttel
• Spirometria
• Kérdőívek: étkezési gyakoriság (FFQ), fizikai aktivitás (IPAQ)
• A testösszetétel (GE Electric) és a csonttömeg (Hologic) DXA szkennelése
• Vizelet
• "Bone@BC" alkalmazás

Csont ásványi sűrűség (BMD)/trabecularis csont pontszám (TBS) A BMD-t az ágyéki gerincnél (L2-L4 átlag), a combnyaknál és a teljes csípőnél mérik mindkét oldalon DXA (Hologic DiscoveryTM QDR Series szkenner) segítségével. A DXA pontosan meghatározza a kétdimenziós BMD-t (g/cm2), és kimutatja azokat a betegeket, akiknél fokozott a csontritkulásos törés kockázata (23). A (egység nélküli) számított TBS egy új, könnyen elérhető, nem invazív klinikai technika, amely az LS DXA-képein alapul, és a csontváz 3 dimenziós mikroarchitektúrájának helyettesítőjeként szolgál (24). Magas korrelációt figyeltek meg a TBS és a CT42-címzett mikroarchitektúra között (25), és a TBS-t kevésbé befolyásolja az osteoarthritis jelenléte, mint a BMD-t (26).

Ugyanaz a laboratóriumi technikus fogja elvégezni az összes elemzést. A gyártó szerint a teljes BMD CV (variációs együtthatója) körülbelül 1% (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Reference Manual. 2006; számú dokumentum: Man-00214Revision 006).

Bone@BC alkalmazás A RegionH újonnan kifejlesztett "Bone@BC" alkalmazását, amelyet minden nő használni fog, egy útmutató és adatgyűjtő alkalmazás az adjuváns anti-ösztrogén kezelésben részesülő mellrákos nők számára. Az alkalmazás adatokat gyűjt a betegek tapasztalatairól (1. az életminőség mérései, azaz a mobilitás, az erő/energia, a hangulat, a társas érintkezés és 2. a lehetséges mellékhatások mérése (fájdalom, szédülés, alvás) és az i.e. DXA-szkennelés, a csontcsere vérmarkerei és egyéb biokémiai mérések. A konkrét adatgyűjtés a betegek számára készült, és a páciens jóváhagyása esetén része lehet a beteg-gondozó-MD együttműködésnek a jelen kutatási tanulmány keretein belül. A Bone@BC alkalmazás a vizsgálatban részt vevő betegek tekintetében csak a vizsgálatban való felhasználás céljából gyűjt adatokat. A Bone@BC alkalmazás jóváhagyta az alkalmazásadatok integrálását a régió biztonsági követelményeivel, és egy hivatalos RegionH alkalmazás, amely minden szinten jogilag engedélyezett (Nem-ID bejelentkezés, tájékozott hozzájárulás, a Datatilsynet jóváhagyása).

Biológiai anyagok Vérminták: A vérmintákat vénapunkcióval veszik, és a központi laboratóriumban dolgozzák fel a Rigshospitalet rutin eljárásait követően.

Öt ml vizeletet tárolunk a biobankban metabolomikai elemzés céljából.

Kutatási biobank A biológiai anyagot a jelen protokollban leírt molekuláris elemzésekhez használjuk fel. Ezekre az elemzésekre, beleértve a statisztikákat is, a projekt megkezdését követő 10 éven belül kerül sor. 10 év elteltével a biológiai anyagot a Rigshospitalet kutatói biobankjába helyezik át a jövőbeni metabolikus kutatások céljából. Erről a tájékoztatóban tájékoztatják a résztvevőket. E minták felhasználásához a Fővárosi Régió Kutatásetikai Bizottságának újbóli jóváhagyása szükséges. Biobank létrehozását az Adatvédelmi Ügynökség jóváhagyta.

Statisztikai megfontolások Irodalmi tanulmányok alapján a nagy kohorszba a becslések szerint 120 beiratkozott EBC-beteg tartozik, a vizsgálatot befejező 80 fő teljesítményszámítása alapján (a lemorzsolódás aránya ~33% az 5. évben).

Mellékhatások, kockázatok és kellemetlenségek A vizsgálatok során a perifériás vénás katéterek (venflon) alkalmazásakor átmeneti kellemetlenségek jelentkeznek. Ezen túlmenően a vérvizsgálatok mindig fertőzésveszélyesek. Minden szövetmintát képzett szakember vág ki, és a kutatócsoport átfogó tapasztalattal rendelkezik a vér- és szövetmintavétel terén.

Az egyes vizsgálatok teljes vérvesztesége nem haladja meg a 20 ml-t. A DXA vizsgálatból származó sugárzás (DXA, TBS és csigolyatörés értékelése) 0,06 mRem-nek felel meg, és meglehetősen ártalmatlannak tekinthető. Ehhez képest a szív és a tüdő hagyományos röntgenfelvételének nyalábtérfogata kb. 30 mRem (0,3 mSv), és az éves háttérsugárzás Dániában körülbelül 300 mRem (3 mSv), ami napi 0,8 mRem-nek (0,008 mSv) felel meg.

Ha bármilyen előre nem látható okból kétség merül fel az alany egészségével és biztonságával kapcsolatban, a vizsgálatot azonnal leállítják.

G. Adatbiztonság A résztvevőkkel kapcsolatos összes személyes adatot a "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven" védi. A protokollt a Helsinki II. Nyilatkozatnak megfelelően hajtják végre, és az Adatvédelmi Ügynökség jóváhagyta. A biológiai anyagok elemzésére Európában és/vagy az Egyesült Államokban kerülhet sor. Ilyen esetekben az elemzéseket a fogadó ország törvényei és előírásai szerint, valamint a „Lov om behandling af personoplysninger” szerint végzik.

A betegek fájljait a standard biokémiai tesztek ellenőrzésére használják fel. A hosszú megfigyelési időszak és az alapállapotból adódó visszaesés lehetősége miatt a betegek biztonságának megőrzése érdekében szükséges lesz a betegállomány ellenőrzése is. Ezért a páciens beleegyezésével az érintett kutatók hozzáférhetnek az elektronikus betegállományokhoz.

H. Finanszírozás Vezető tudós, PhD. Charlotte Brøns és professzor, dr.med. Peter Schwarz felelős a kutatási projekt kezdeményezéséért. Egyikük sem jelenthet összeférhetetlenséget.

Kompenzáció A vizsgálatban részt vevő betegek nem részesülnek kompenzációban.

Toborzás Az összes alanyt egymást követően toborozzák a dániai Rigshospitalet Onkológiai Osztályáról, az emlőrák részlegéről, amíg 120 EBC-beteget nem vonnak be. A beleegyezés aláírása előtt megadott minden információ egy kutatónak szól.

Közzétételi és terjesztési stratégia A tanulmányból nyert tudományos eredményeket, legyenek azok pozitívak, negatívak vagy nem meggyőzőek, eredeti kéziratokba írják le, és benyújtják a szakterületen lektorált nemzetközi folyóiratokhoz. Az eredményeket továbbá szóbeli előadások formájában, valamint poszter formájában terjesztik a vonatkozó nemzeti és nemzetközi találkozókon.

Etikai megfontolások A vizsgálatba való belépés előtt minden személy szóbeli és írásbeli tájékoztatást kap, valamint írásos hozzájárulást kell adni a vizsgálatban való részvételhez. Az adatok anonimizálása érdekében minden résztvevő egyedi tárgyazonosító számot kap. Az azonosító kulcsot (az azonosító a személyes adatokhoz) titkosítjuk, és biztonságosan, az egyedi azonosító számtól elkülönítve tároljuk egy biztonságos adatbázisban, hogy az azonosító számhoz ne lehessen a résztvevőre vonatkozó információkat hozzárendelni. Minden adatról automatikusan biztonsági másolat készül egy biztonságos szerverre. Csak a kutatócsoport férhet hozzá az adatokhoz. Sem az abszolút, sem a relatív kockázat nem lesz indokolatlanul nagy vagy felelőtlen jellegű a vizsgálat hatását tekintve. A résztvevők tájékoztatást kapnak személyes egészségi állapotáról. A jelenlegi tanulmány innovatív és nagyon ígéretes vizsgálati megközelítést kínál az anyagcsere- és csontváltozások megértéséhez adjuváns rákkezelések után a korai, nem áttétes emlőrákban.

Ha szükséges, a résztvevőket a Rigshospitalet biztosítás fedezi.