Alterações metabólicas e ósseas após tratamentos adjuvantes de câncer em câncer de mama não metastático inicial

Objetivo e antecedentes O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres dinamarquesas e tem uma média de 4.750 novos casos por ano (1). Pacientes tratados para câncer de mama (EBC) precoce (não metastático) compreendem, devido ao diagnóstico precoce e tratamento aprimorado, um grupo grande e crescente de sobreviventes de câncer. No entanto, muitos pacientes apresentam efeitos colaterais endócrinos relacionados ao tratamento, como redução da densidade mineral óssea (DMO), dislipidemia, resistência à insulina e hipertensão, aumentando o risco de fraturas ósseas, bem como o risco de desenvolvimento de doenças cardiometabólicas, incluindo diabetes tipo 2 (DM2).

O objetivo do estudo é entender os mecanismos fisiológicos e moleculares subjacentes responsáveis ​​pelos distúrbios ósseos e cardiometabólicos induzidos pela quimioterapia para identificar novos mecanismos de doença, bem como identificar potenciais biomarcadores a serem usados ​​para uma melhor previsão e prevenção de doenças metabólicas.

Objetivos.

Em uma coorte de mulheres (n=120) com EBC para avaliar (WP1):

• Metabolismo ósseo, composição corporal, resistência à insulina, neuropatia, densidade mineral óssea (DMO) e função pulmonar antes da quimioterapia, após a quimioterapia e durante cinco anos de acompanhamento.

Antecedentes Pacientes tratados para EBC compreendem, devido ao diagnóstico precoce e melhor tratamento, um grande e crescente grupo de sobreviventes de câncer. No entanto, pode haver complicações não intencionais associadas ao tratamento, uma vez que os pacientes apresentam efeitos colaterais endócrinos relacionados ao tratamento, incluindo um ganho de peso médio de aproximadamente 5 kg, refletido principalmente por um aumento na massa gorda e uma diminuição na massa muscular e, portanto, mudança na estrutura corporal. composição (2, 3). Além de menos atividade física contribuir para o ganho de peso, a quimioterapia (neo-)adjuvante e o tratamento antiestrogênico administrados para prevenir a recorrência da doença, podem causar sarcopenia, aumento do apetite, redução da taxa metabólica basal e alteração do metabolismo de todo o corpo (4, 5). A obesidade não é apenas um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de mama, mas também um fator de risco para a recorrência do câncer de mama (6, 7). Além do aumento de peso, vários estudos relataram aumento dos níveis de glicose em jejum, insulina e adipocinas, aumento de lipídios, aumento da resistência à insulina (avaliação do modelo homeostático (HOMA-IR)), bem como hipertensão em resposta à quimioterapia (3, 5, 8, 9). Juntas, essas alterações metabólicas podem induzir um fenótipo pré-diabético associado ao aumento do risco de desenvolver doenças cardiometabólicas, incluindo diabetes tipo 2, bem como recorrência do câncer (10).

Pacientes com câncer de mama inicial positivo para receptor de estrogênio podem ser sensíveis à terapia anti-hormonal. Para mulheres na pós-menopausa, uma terapia hormonal adjuvante comum é com um inibidor de aromatase (IA) por cinco anos (11). No entanto, o tratamento com AIs está associado à redução da DMO e aumento do risco de fratura devido à reabsorção óssea acelerada pela supressão de estrogênio (12-16). Estudos anteriores relataram as maiores taxas de perda óssea durante o primeiro ano de tratamento com IA (17). Além disso, foi demonstrado que o aumento da reabsorção óssea e a perda óssea em relação à IA podem ser prevenidos e controlados com mudanças no estilo de vida, suplementação de cálcio e vitamina D e uso de medicamentos antirreabsortivos (18-22).

Mulheres com câncer de mama (CB) positivo para receptor hormonal têm uma sobrevida de 88% em 5 anos, e se EBC positivo para receptor hormonal, isso é ainda maior e ressalta a importância de garantir que as intervenções terapêuticas não confiram morbidade a longo prazo.

A causa subjacente das alterações na composição corporal durante a quimioterapia não foi bem descrita e, da mesma forma, os mecanismos fisiológicos e moleculares subjacentes responsáveis ​​pelos distúrbios cardiometabólicos também não foram descritos. Compreender as causas subjacentes e o impacto da doença metabólica relacionada ao tratamento permitirá que os médicos iniciem intervenções para prevenir que essas mulheres saudáveis ​​desenvolvam doença metabólica secundária ao tratamento do câncer. Isso, por sua vez, melhorará a qualidade de vida e reduzirá a morbidade e a mortalidade.

Métodos Indivíduos Mulheres pós-menopáusicas de 50 a 75 anos com diagnóstico de EBC estágio I-III elegíveis para receber quimioterapia (neo) adjuvante ou outros tratamentos antineoplásicos adjuvantes Os critérios de exclusão incluem malignidade prévia, DM2 preexistente ou outra doença metabólica. As mulheres serão recrutadas através do Departamento de Oncologia do Rigshospitalet, na Dinamarca.

exames

Uma coorte de 120 mulheres com EBC (WP1) será acompanhada desde o diagnóstico até o tratamento e cinco anos de acompanhamento durante o tratamento com IA. Os exames serão realizados a cada seis meses ou uma vez por ano, juntamente com as visitas de rotina e incluirão:

WP1 (n=120)

• Amostras de sangue (bioquímica de segurança, buffy coat (DNA), homeostase do cálcio, marcadores ósseos, níveis de glicose, insulina e lipídios, adipocinas e marcadores de inflamação
• Antropometria (altura, peso, relação cintura/quadril)
• Teste de neuropatia por análise de variação de intervalo RR e teste de vibração
• Espirometria
• Questionários: frequência alimentar (FFQ), atividade física (IPAQ)
• Digitalização DXA da composição corporal (GE Electric) e massa óssea (Hologic)
• Urina
• Aplicativo "Bone@BC"

Densidade mineral óssea (BMD)/escore de osso trabecular (TBS) A DMO é medida na coluna lombar (média de L2-L4), colo do fêmur e quadril total em ambos os lados usando DXA (scanner Hologic DiscoveryTM QDR Series). A DXA determina com precisão a DMO bidimensional (g/cm2) e detecta pacientes com maior risco de fratura osteoporótica (23). O TBS calculado (sem unidade) é uma nova técnica clínica não invasiva, prontamente disponível, baseada em imagens DXA do LS que fornece uma medida substituta da microarquitetura tridimensional do esqueleto (24). Foi observada uma alta correlação entre a microarquitetura endereçada TBS e CT42 (25), e a TBS é menos influenciada pela presença de osteoartrite do que a DMO (26).

O mesmo técnico de laboratório fará todas as análises. De acordo com o fabricante, o CV (coeficiente de variação) da DMO total é de aproximadamente 1% (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Manual de referencia. 2006; Documento nº Man-00214 Revisão 006).

Aplicativo Bone@BC Um aplicativo recém-desenvolvido "Bone@BC" da RegionH que será usado por todas as mulheres, é um guia e aplicativo de coleta de dados dirigido a mulheres com câncer de mama recebendo tratamento adjuvante antiestrogênico. O aplicativo coleta dados sobre as experiências do paciente (1. medidas de qualidade de vida, ou seja, mobilidade, poder/energia, humor, contato social e 2. medidas de possíveis efeitos colaterais, por exemplo, dor, tontura, sono) e, por exemplo, Varredura DXA, marcadores sanguíneos de remodelação óssea e outras medidas bioquímicas. A coleta de dados específica é para uso do paciente e pode, se aprovada pelo paciente, fazer parte da colaboração paciente-cuidador-MD dentro dos limites deste estudo de pesquisa. O aplicativo Bone@BC irá, em relação aos pacientes do estudo, apenas coletar dados para uso no estudo. O aplicativo Bone@BC aprovou a integração de dados do aplicativo com os requisitos de segurança da região e é um aplicativo oficial da RegionH legalmente aprovado em todos os níveis (login Nem-ID, consentimento informado, aprovado pela Datatilsynet).

Material biológico Amostras de sangue: As amostras de sangue são obtidas por punção venosa e processadas no laboratório central seguindo os procedimentos de rotina do Rigshospitalet.

Cinco ml de urina serão armazenados no biobanco para análise metabolômica.

Biobanco de pesquisa O material biológico será utilizado para análises moleculares conforme descrito no presente protocolo. Essas análises, incluindo estatísticas, ocorrerão em um período de 10 anos após o início do projeto. Após 10 anos, o material biológico será transferido para um biobanco de pesquisa no Rigshospitalet para futuras pesquisas metabólicas. Os participantes serão informados sobre isso no material informativo. A utilização dessas amostras exigiria re-aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Região da Capital. A criação de um biobanco foi aprovada pela Agência de Proteção de Dados.

Considerações estatísticas Com base em estudos de literatura, estima-se que a grande coorte inclua 120 pacientes EBC inscritos com base em um cálculo de poder de 80 finalizando o estudo (taxa de abandono ~33% no ano 5).

Efeitos colaterais, riscos e inconvenientes Durante os exames, haverá um desconforto temporário durante a aplicação de cateteres venosos periféricos (venflon). Além disso, os exames de sangue estão sempre associados a um risco de infecção. Todas as amostras de tecido serão extirpadas por um profissional treinado, e a equipe de pesquisa tem ampla experiência com amostragem de sangue e tecido.

A perda total de sangue em cada exame não excederá 20 ml. A radiação da varredura DXA (DXA, TBS e Avaliação de Fratura Vertebral) é equivalente a 0,06 mRem e considerada bastante inofensiva. Em comparação, uma imagem convencional de raios-X do coração e dos pulmões tem um volume de feixe de aprox. 30 mRem (0,3 mSv), e a radiação de fundo anual na Dinamarca é de cerca de 300 mRem (3 mSv), correspondendo a 0,8 mRem (0,008 mSv) diariamente.

Se por qualquer motivo imprevisto surgirem dúvidas sobre a saúde e a segurança do participante, o estudo será encerrado imediatamente.

G. Segurança de dados Todas as informações pessoais relativas aos participantes serão protegidas pelo "Lov om behandling a of personlige oplysninger og Sundhedsloven". O protocolo será executado de acordo com a Declaração de Helsinque II e foi aprovado pela Agência de Proteção de Dados. A análise de material biológico pode ocorrer na Europa e/ou nos Estados Unidos. Nesses casos, as análises serão conduzidas de acordo com as leis e regulamentos do país receptor e de acordo com "Lov om behandling of personoplysninger".

Os arquivos dos pacientes serão usados ​​para verificar os testes bioquímicos padrão. Além disso, devido ao longo período de observação e ao potencial de recaída devido à condição subjacente, será necessário verificar os arquivos dos pacientes para manter a segurança dos pacientes. Portanto, o consentimento do paciente dará aos pesquisadores envolvidos acesso aos arquivos eletrônicos do paciente.

H. Financiamento Cientista sênior, PhD. Charlotte Brøns e professor, dr.med. Peter Schwarz são responsáveis ​​por iniciar o projeto de pesquisa. Nenhum dos dois possui conflitos de interesse a declarar.

Compensação Não será dada nenhuma compensação aos pacientes que participarem do estudo.

Recrutamento Todos os indivíduos serão recrutados consecutivamente no Departamento de Oncologia, seção de câncer de mama, no Rigshospitalet, Dinamarca, até que 120 pacientes com EBC tenham sido incluídos. Todas as informações fornecidas antes da assinatura do consentimento serão para um pesquisador.

Estratégia de publicação e divulgação Os resultados científicos obtidos a partir do estudo, sejam eles positivos, negativos ou inconclusivos, serão escritos em manuscritos originais para serem submetidos a revistas internacionais revisadas por pares na área. Os resultados serão ainda divulgados em apresentações orais, bem como na forma de pôsteres em reuniões nacionais e internacionais relevantes.

Considerações éticas Antes de entrar no estudo, todos os indivíduos receberão informações orais e escritas, e haverá um consentimento por escrito para participar do estudo. Um número de ID de assunto exclusivo será assinado para todos os participantes para anonimizar os dados. A chave de identificação (ID para informações pessoais) será criptografada e armazenada de forma segura e separada do número de identificação exclusivo em um banco de dados seguro, para garantir que nenhuma informação sobre o participante possa ser atribuída ao número de identificação. Todos os dados serão automaticamente copiados em um servidor seguro. Somente a equipe de pesquisa terá acesso aos dados. Nem o risco absoluto nem o relativo serão de tamanho injustificável ou de caráter irresponsável considerando o impacto do estudo. Os participantes obterão informações sobre o estado de saúde pessoal. O estudo atual fornece uma abordagem de estudo inovadora e altamente promissora para entender as alterações metabólicas e ósseas após tratamentos adjuvantes de câncer em câncer de mama não metastático inicial.

Se necessário, os participantes são cobertos pelo seguro do Rigshospitalet.