Cambiamenti metabolici e ossei dopo trattamenti contro il cancro adiuvante nel carcinoma mammario precoce non metastatico

Scopo e background Il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne danesi e ha una media di 4.750 nuovi casi all'anno (1). I pazienti trattati per carcinoma mammario (EBC) in fase iniziale (non metastatico) comprendono, grazie alla diagnosi precoce e al trattamento migliorato, un gruppo ampio e in crescita di sopravvissuti al cancro. Tuttavia, molti pazienti manifestano effetti collaterali endocrini correlati al trattamento come ridotta densità minerale ossea (BMD), dislipidemia, insulino-resistenza e ipertensione che aumentano il rischio di fratture ossee e il rischio di sviluppo di malattie cardiometaboliche incluso il diabete di tipo 2 (T2D).

Lo scopo dello studio è comprendere i meccanismi fisiologici e molecolari sottostanti responsabili delle alterazioni ossee e cardiometaboliche indotte dalla chemioterapia per identificare nuovi meccanismi patologici e identificare potenziali biomarcatori da utilizzare per una migliore previsione e prevenzione delle malattie metaboliche.

Obiettivi:

In una coorte di donne (n=120) con EBC da valutare (WP1):

• Metabolismo osseo, composizione corporea, insulino-resistenza, neuropatia, densità minerale ossea (BMD) e funzione polmonare prima della chemioterapia, dopo la chemioterapia e durante i cinque anni di follow-up.

Contesto I pazienti trattati per EBC comprendono, grazie alla diagnosi precoce e al miglioramento del trattamento, un gruppo ampio e crescente di sopravvissuti al cancro. Tuttavia, potrebbero esserci complicazioni indesiderate associate al trattamento, poiché i pazienti manifestano effetti collaterali endocrini correlati al trattamento, compreso un aumento di peso medio di circa 5 kg, riflesso principalmente da un aumento della massa grassa e da una diminuzione della massa muscolare e quindi da un cambiamento nel corpo composizione (2, 3). Oltre a una minore attività fisica che contribuisce all'aumento di peso, la chemioterapia (neo-)adiuvante e il trattamento antiestrogenico somministrato per prevenire la recidiva della malattia, possono causare sarcopenia, aumento dell'appetito, riduzione del metabolismo basale e alterazione del metabolismo di tutto il corpo (4, 5). L'obesità non è solo un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro al seno, ma anche un fattore di rischio per la recidiva del cancro al seno (6, 7). Oltre all'aumento di peso, diversi studi hanno riportato un aumento dei livelli di glicemia a digiuno, insulina e adipochine, aumento dei lipidi, aumento della resistenza all'insulina (valutazione del modello omeostatico (HOMA-IR)) nonché ipertensione in risposta alla chemioterapia (3, 5, 8, 9). Tutti insieme questi cambiamenti metabolici possono indurre un fenotipo prediabetico associato ad un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiometaboliche incluso il diabete di tipo 2 e la recidiva del cancro (10).

Le pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo per il recettore degli estrogeni possono essere sensibili alla terapia antiormonale. Per le donne in postmenopausa, una comune terapia ormonale adiuvante è con un inibitore dell'aromatasi (AI) per cinque anni (11). Tuttavia, il trattamento con AI è associato alla riduzione della densità minerale ossea e all'aumento del rischio di fratture a causa dell'accelerato riassorbimento osseo dovuto alla soppressione degli estrogeni (12-16). Precedenti studi hanno riportato i più alti tassi di perdita ossea durante il primo anno di trattamento con AI (17). Inoltre, è stato dimostrato che l'aumento del riassorbimento osseo e della perdita ossea per quanto riguarda l'IA può essere prevenuto e gestito con cambiamenti dello stile di vita, integrazione di calcio e vitamina D e l'uso di farmaci anti-riassorbimento (18-22).

Le donne con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (BC) hanno una sopravvivenza a 5 anni dell'88% e, se EBC positivo al recettore ormonale, questo è ancora più alto e sottolinea l'importanza di garantire che gli interventi terapeutici non conferiscano morbilità a lungo termine.

La causa alla base dei cambiamenti nella composizione corporea durante la chemioterapia non è stata ben descritta e allo stesso modo non sono stati descritti i meccanismi fisiologici e molecolari sottostanti responsabili degli squilibri cardio-metabolici. Comprendere le cause alla base e l'impatto della malattia metabolica correlata al trattamento consentirà ai medici di avviare interventi per prevenire che queste donne altrimenti sane sviluppino una malattia metabolica secondaria al trattamento del cancro. Ciò a sua volta migliorerà la qualità della vita e ridurrà la morbilità e la mortalità.

Metodi Soggetti Donne in postmenopausa di età compresa tra 50 e 75 anni con diagnosi di EBC in stadio I-III idonee a ricevere chemioterapia (neo-)adiuvante o altri trattamenti antineoplastici adiuvanti I criteri di esclusione includono pregressa neoplasia, T2D preesistente o altra malattia metabolica. Le donne saranno reclutate tramite il Dipartimento di Oncologia del Rigshospitalet, in Danimarca.

Esami

Una coorte di 120 donne EBC (WP1) sarà seguita dal momento della diagnosi fino al trattamento e cinque anni di follow-up durante il trattamento dell'IA. Gli esami verranno eseguiti ogni sei mesi o una volta all'anno, insieme alle visite di routine e includeranno:

WP1 (n=120)

• Campioni di sangue (biochimica di sicurezza, buffy coat (DNA), omeostasi del calcio, marcatori ossei, livelli di glucosio, insulina e lipidi, adipochine e marcatori di infiammazione
• Antropometria (altezza, peso, rapporto vita/fianchi)
• Test di neuropatia mediante analisi della variazione dell'intervallo RR e test di vibrazione
• Spirometria
• Questionari: frequenza alimentare (FFQ), attività fisica (IPAQ)
• Scansione DXA della composizione corporea (GE Electric) e della massa ossea (Hologic)
• Urina
• App "Bone@BC"

Densità minerale ossea (BMD)/punteggio osseo trabecolare (TBS) La BMD viene misurata a livello della colonna lombare (media di L2-L4), del collo del femore e dell'anca totale su entrambi i lati utilizzando DXA (scanner Hologic DiscoveryTM serie QDR). DXA determina accuratamente la densità minerale ossea bidimensionale (g/cm2) e rileva i pazienti a rischio elevato di fratture osteoporotiche (23). Il TBS calcolato (senza unità) è una nuova tecnica clinica non invasiva, prontamente disponibile, basata su immagini DXA del LS che fornisce una misura surrogata della microarchitettura tridimensionale dello scheletro (24). È stata osservata un'elevata correlazione tra la microarchitettura TBS e CT42 indirizzata (25) e la TBS è meno influenzata dalla presenza di osteoartrite rispetto alla BMD (26).

Lo stesso tecnico di laboratorio eseguirà tutte le analisi. Secondo il produttore, il CV (coefficiente di variazione) della BMD totale è di circa l'1% (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Manuale di riferimento. 2006; Documento n. Man-00214 Revisione 006).

App Bone@BC Un'app di nuova concezione "Bone@BC" di RegionH che sarà utilizzata da tutte le donne, è un'app di guida e raccolta dati rivolta alle donne con carcinoma mammario che ricevono un trattamento adiuvante anti-estrogeno. L'app raccoglie dati sulle esperienze dei pazienti (1. misure della qualità della vita (ad es. mobilità, potenza/energia, umore, contatto sociale e 2. misure dei possibili effetti collaterali (ad es. dolore, vertigini, sonno) e da ad es. Scansione DXA, marcatori ematici di turnover osseo e altre misure biochimiche. La raccolta di dati specifici è per l'uso da parte del paziente e, se approvata dal paziente, può far parte della collaborazione paziente-assistente-medico entro i confini di questo studio di ricerca. L'app Bone@BC, per quanto riguarda i pazienti nello studio, raccoglierà solo dati da utilizzare nello studio. L'app Bone@BC ha approvato l'integrazione dei dati dell'app con i requisiti di sicurezza della regione ed è un'app RegionH ufficiale legalmente approvata a tutti i livelli (accesso Nem-ID, consenso informato, approvato da Datatilsynet).

Materiale biologico Campioni di sangue: i campioni di sangue vengono prelevati tramite prelievo venoso e processati presso il laboratorio centrale seguendo le procedure di routine presso il Rigshospitalet.

Cinque ml di urina saranno conservati nella biobanca per l'analisi metabolomica.

Biobanca di ricerca Il materiale biologico sarà utilizzato per le analisi molecolari come descritto nel presente protocollo. Queste analisi, comprese le statistiche, avranno luogo in un periodo di 10 anni dopo l'inizio del progetto. Dopo 10 anni il materiale biologico sarà trasferito a una biobanca di ricerca presso Rigshospitalet per la futura ricerca metabolica. I partecipanti saranno messi a conoscenza di ciò nel materiale informativo. L'uso di questi campioni richiederebbe una nuova approvazione del Comitato Etico della Ricerca della Regione Capitale. L'istituzione di una biobanca è stata approvata dall'Agenzia per la protezione dei dati.

Considerazioni statistiche Sulla base degli studi della letteratura, si stima che l'ampia coorte includa 120 pazienti con EBC arruolati sulla base di un calcolo di potenza di 80 finalizzato alla conclusione dello studio (tasso di abbandono ~33% all'anno 5).

Effetti collaterali, rischi e disagi Durante gli esami, ci sarà un temporaneo disagio durante l'applicazione di cateteri venosi periferici (venflon). Inoltre, gli esami del sangue sono sempre associati a un rischio di infezione. Tutti i campioni di tessuto saranno asportati da un professionista qualificato e il team di ricerca ha una vasta esperienza con il prelievo di sangue e tessuti.

La perdita di sangue totale ad ogni esame non supererà i 20 ml. La radiazione dalla scansione DXA (DXA, TBS e Vertebral Fracture Assessment) è equivalente a 0,06 mRem ed è considerata abbastanza innocua. In confronto, un'immagine a raggi X convenzionale del cuore e dei polmoni ha un volume del raggio di ca. 30 mRem (0,3 mSv) e la radiazione di fondo annuale in Danimarca è di circa 300 mRem (3 mSv), corrispondenti a 0,8 mRem (0,008 mSv) al giorno.

Se per qualsiasi motivo imprevisto sorgono dubbi sulla salute e la sicurezza del soggetto, lo studio verrà interrotto immediatamente.

G. Sicurezza dei dati Tutte le informazioni personali relative ai partecipanti saranno protette dal "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven". Il protocollo sarà eseguito in conformità con la Dichiarazione di Helsinki II ed è stato approvato dall'Agenzia per la protezione dei dati. L'analisi del materiale biologico può eventualmente avvenire in Europa e/o negli Stati Uniti. In tali casi, le analisi saranno condotte in base alle leggi e ai regolamenti del paese ricevente e in conformità con "Lov om behandling af personoplysninger".

I file dei pazienti verranno utilizzati per controllare i test biochimici standard. Inoltre, a causa del lungo periodo di osservazione e della potenziale ricaduta dovuta alla condizione di base, sarà necessario controllare le cartelle cliniche dei pazienti per mantenere la sicurezza dei pazienti. Pertanto, il consenso del paziente consentirà ai ricercatori coinvolti di accedere alle cartelle cliniche elettroniche del paziente.

H. Finanziamento Scienziato senior, PhD. Charlotte Brøns e il professore, dr.med. Peter Schwarz è responsabile dell'avvio del progetto di ricerca. Né hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Compenso Non verrà riconosciuto alcun compenso ai pazienti che partecipano allo studio.

Reclutamento Tutti i soggetti saranno reclutati consecutivamente dal Dipartimento di Oncologia, la sezione del cancro al seno, presso Rigshospitalet, Danimarca fino a quando non saranno stati inclusi 120 pazienti con EBC. Tutte le informazioni fornite prima della firma del consenso saranno destinate a un ricercatore.

Strategia di pubblicazione e diffusione I risultati scientifici ottenuti dallo studio, siano essi positivi, negativi o inconcludenti, saranno trascritti in manoscritti originali da sottoporre a riviste internazionali peer-reviewed del settore. I risultati saranno inoltre divulgati in presentazioni orali e in forma di poster in occasione di importanti convegni nazionali e internazionali.

Considerazioni etiche Prima di entrare nello studio, tutti gli individui riceveranno informazioni orali e scritte e ci sarà un consenso scritto a partecipare allo studio. Un numero ID soggetto univoco sarà sottoscritto a tutti i partecipanti per rendere anonimi i dati. La chiave di identificazione (dall'ID alle informazioni personali) sarà crittografata e archiviata in modo sicuro e separatamente dal numero ID univoco su un database sicuro, per garantire che nessuna informazione sul partecipante possa essere assegnata al numero ID. Tutti i dati verranno automaticamente sottoposti a backup su un server sicuro. Solo il gruppo di ricerca avrà accesso ai dati. Né il rischio assoluto né quello relativo saranno di dimensioni ingiustificabili o di carattere irresponsabile considerando l'impatto dello studio. I partecipanti acquisiranno informazioni sullo stato di salute personale. L'attuale studio fornisce un approccio di studio innovativo e molto promettente per comprendere i cambiamenti metabolici e ossei dopo i trattamenti adiuvanti del cancro nel carcinoma mammario precoce non metastatico.

Se necessario, i partecipanti sono coperti dall'assicurazione di Rigshospitalet.