Zmiany metaboliczne i kostne po uzupełniającym leczeniu raka piersi we wczesnym raku piersi bez przerzutów

Cel i tło Rak piersi jest najczęstszym nowotworem występującym u duńskich kobiet i ma średnio 4750 nowych przypadków rocznie (1). Pacjenci leczeni z powodu wczesnego (nieprzerzutowego) raka piersi (EBC) stanowią, dzięki wcześniejszemu rozpoznaniu i ulepszonemu leczeniu, dużą i rosnącą grupę osób, które przeżyły chorobę nowotworową. Jednak wielu pacjentów doświadcza endokrynologicznych skutków ubocznych związanych z leczeniem, takich jak zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD), dyslipidemia, insulinooporność i nadciśnienie tętnicze, zwiększające ryzyko złamań kości, a także ryzyko rozwoju chorób kardiometabolicznych, w tym cukrzycy typu 2 (T2D).

Celem badania jest zrozumienie leżących u podstaw mechanizmów fizjologicznych i molekularnych odpowiedzialnych za wywołane chemioterapią zaburzenia kostne i kardiometaboliczne, aby zidentyfikować nowe mechanizmy chorobowe, a także zidentyfikować potencjalne biomarkery, które można wykorzystać do lepszego przewidywania i zapobiegania chorobom metabolicznym.

Cele:

W kohorcie kobiet (n=120) z EBC do oceny (WP1):

• Metabolizm kości, skład ciała, insulinooporność, neuropatia, gęstość mineralna kości (BMD) i czynność płuc przed chemioterapią, po chemioterapii i podczas pięcioletniej obserwacji.

Wstęp Pacjenci leczeni z powodu EBC stanowią, dzięki wcześniejszemu rozpoznaniu i ulepszonemu leczeniu, dużą i rosnącą grupę osób, które przeżyły chorobę nowotworową. Mogą jednak wystąpić niezamierzone powikłania związane z leczeniem, ponieważ pacjenci doświadczają związanych z leczeniem endokrynologicznych skutków ubocznych, w tym średniego przyrostu masy ciała o około 5 kg, wyrażającego się głównie zwiększeniem masy tłuszczowej i zmniejszeniem masy mięśniowej, a tym samym zmianą masy ciała kompozycja (2, 3). Poza mniejszą aktywnością fizyczną przyczyniającą się do przyrostu masy ciała chemioterapia (neo)adjuwantowa i leczenie antyestrogenowe stosowane w celu zapobiegania nawrotom choroby mogą powodować sarkopenię, zwiększony apetyt, zmniejszenie podstawowej przemiany materii i zaburzenia metabolizmu całego organizmu (4, 5). Otyłość jest nie tylko czynnikiem ryzyka rozwoju raka piersi, ale także czynnikiem ryzyka nawrotu raka piersi (6, 7). Oprócz zwiększonej masy ciała, kilka badań wykazało zwiększone stężenie glukozy, insuliny i adipokin na czczo, zwiększone stężenie lipidów, zwiększoną oporność na insulinę (ocena modelu homeostatycznego (HOMA-IR)), jak również nadciśnienie w odpowiedzi na chemioterapię (3, 5, 8, 9). Wszystkie te zmiany metaboliczne mogą indukować fenotyp stanu przedcukrzycowego związany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób kardiometabolicznych, w tym cukrzycy typu 2, jak również nawrotów raka (10).

Pacjenci z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych mogą być wrażliwi na terapię antyhormonalną. W przypadku kobiet po menopauzie powszechną uzupełniającą terapią hormonalną jest inhibitor aromatazy (AI) przez pięć lat (11). Jednak leczenie AI wiąże się ze zmniejszeniem BMD i zwiększeniem ryzyka złamań z powodu przyspieszonej resorpcji kości w wyniku supresji estrogenów (12-16). We wcześniejszych badaniach odnotowano najwyższe wskaźniki utraty masy kostnej w pierwszym roku leczenia AI (17). Dodatkowo wykazano, że zwiększonej resorpcji kości i utracie masy kostnej związanej z AI można zapobiegać i radzić sobie poprzez zmianę stylu życia, suplementację wapnia i witaminy D oraz stosowanie leków antyresorpcyjnych (18-22).

Kobiety z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (BC) mają 88% 5-letniego przeżycia, a jeśli EBC z dodatnim receptorem hormonalnym, jest to jeszcze wyższe i podkreśla znaczenie zapewnienia, że ​​interwencje terapeutyczne nie powodują długotrwałej chorobowości.

Przyczyna zmian składu ciała podczas chemioterapii nie została dobrze opisana, podobnie jak mechanizmy fizjologiczne i molekularne odpowiedzialne za zaburzenia sercowo-metaboliczne. Zrozumienie przyczyn i wpływu chorób metabolicznych związanych z leczeniem pozwoli klinicystom zainicjować interwencje zapobiegające rozwojowi chorób metabolicznych u tych skądinąd zdrowych kobiet wtórnych do leczenia raka. To z kolei poprawi jakość życia i zmniejszy zachorowalność i śmiertelność.

Metody Pacjenci Kobiety po menopauzie w wieku 50-75 lat, u których zdiagnozowano EBC w stadium I-III, kwalifikujące się do chemioterapii (neo-)adjuwantowej lub innego uzupełniającego leczenia przeciwnowotworowego Kryteria wykluczenia obejmują wcześniejszą chorobę nowotworową, istniejącą wcześniej T2D lub inną chorobę metaboliczną. Kobiety będą rekrutowane za pośrednictwem Oddziału Onkologii w Rigshospitalet w Danii.

Egzaminy

Kohorta 120 kobiet z EBC (WP1) będzie obserwowana od momentu rozpoznania poprzez leczenie i pięcioletnią obserwację podczas leczenia AI. Badania będą przeprowadzane co sześć miesięcy lub raz w roku wraz z rutynowymi wizytami i obejmują:

WP1 (n=120)

• Próbki krwi (biochemia bezpieczeństwa, kożuszek leukocytarny (DNA), homeostaza wapnia, markery kostne, poziomy glukozy, insuliny i lipidów, adipokiny i markery stanu zapalnego
• Antropometria (wzrost, waga, stosunek talii do bioder)
• Test neuropatii za pomocą analizy zmienności interwału RR i testu wibracyjnego
• Spirometria
• Kwestionariusze: częstotliwość posiłków (FFQ), aktywność fizyczna (IPAQ)
• Skanowanie DXA składu ciała (GE Electric) i masy kostnej (Hologic)
• Mocz
• Aplikacja „Bone@BC”

Gęstość mineralna kości (BMD)/wynik kości beleczkowatej (TBS) BMD mierzy się w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (średnia L2-L4), szyjce kości udowej i całym biodrze po obu stronach za pomocą skanera DXA (Hologic DiscoveryTM QDR Series). DXA dokładnie określa dwuwymiarową BMD (g/cm2) i wykrywa pacjentów ze zwiększonym ryzykiem złamań osteoporotycznych (23). Obliczona (bez jednostek) TBS jest nowatorską, łatwo dostępną, nieinwazyjną techniką kliniczną opartą na obrazach DXA LS, która zapewnia zastępczą miarę trójwymiarowej mikroarchitektury szkieletu (24). Zaobserwowano wysoką korelację między mikroarchitekturą TBS i adresowaną do CT42 (25), a obecność choroby zwyrodnieniowej stawów ma mniejszy wpływ na TBS niż na BMD (26).

Wszystkie analizy wykona ten sam technik laboratoryjny. Według producenta CV (współczynnik zmienności) całkowitej BMD wynosi około 1% (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Instrukcja obsługi. 2006; Dokument nr Man-00214Revision 006).

Aplikacja Bone@BC Nowo opracowana aplikacja „Bone@BC” firmy RegionH, z której będą korzystać wszystkie kobiety, jest aplikacją służącą do zbierania danych i przewodnika, skierowaną do kobiet z rakiem piersi otrzymujących adjuwantowe leczenie antyestrogenowe. Aplikacja zbiera dane o doświadczeniach pacjentów (1. miary jakości życia, tj. mobilność, moc/energia, nastrój, kontakty społeczne i 2. miary możliwych skutków ubocznych, tj. bólu, zawrotów głowy, snu) oraz od m.in. Skanowanie DXA, markery krwi obracania kości i inne środki biochemiczne. Konkretne gromadzenie danych jest przeznaczone do użytku pacjenta i może, jeśli pacjent wyrazi na to zgodę, stanowić część współpracy pacjent-opiekun-lekarz w ramach tego badania naukowego. Aplikacja Bone@BC będzie, w odniesieniu do pacjentów biorących udział w badaniu, zbierać dane wyłącznie do wykorzystania w badaniu. Aplikacja Bone@BC zatwierdziła integrację danych aplikacji z wymogami bezpieczeństwa regionu i jest oficjalną aplikacją RegionH prawnie zatwierdzoną na wszystkich poziomach (logowanie Nem-ID, świadoma zgoda, zatwierdzona przez Datatilsynet).

Materiał biologiczny Próbki krwi: Próbki krwi są pobierane przez nakłucie żyły i przetwarzane w laboratorium centralnym zgodnie z rutynowymi procedurami w Rigshospitalet.

Pięć ml moczu będzie przechowywanych w biobanku do analizy metabolomicznej.

Biobank badawczy Materiał biologiczny zostanie wykorzystany do analiz molekularnych opisanych w niniejszym protokole. Analizy te wraz ze statystykami będą miały miejsce w okresie 10 lat od rozpoczęcia projektu. Po 10 latach materiał biologiczny zostanie przeniesiony do biobanku badawczego w Rigshospitalet do przyszłych badań metabolicznych. Uczestnicy zostaną o tym poinformowani w materiałach informacyjnych. Wykorzystanie tych próbek wymagałoby ponownej zgody Komisji Etyki Badań Regionu Stołecznego. Utworzenie biobanku zostało zatwierdzone przez Agencję Ochrony Danych Osobowych.

Rozważania statystyczne Na podstawie badań literaturowych szacuje się, że duża kohorta obejmuje 120 włączonych pacjentów z EBC w oparciu o obliczenie mocy 80 kończące badanie (wskaźnik rezygnacji ~33% w 5. roku).

Skutki uboczne, zagrożenia i niedogodności Podczas badania może wystąpić chwilowy dyskomfort podczas zakładania cewników do żył obwodowych (venflon). Ponadto badania krwi zawsze wiążą się z ryzykiem infekcji. Wszystkie próbki tkanek zostaną wycięte przez wyszkolonego profesjonalistę, a zespół badawczy ma wszechstronne doświadczenie w pobieraniu krwi i tkanek.

Całkowita utrata krwi przy każdym badaniu nie przekroczy 20 ml. Promieniowanie ze skanu DXA (DXA, TBS i ocena złamania kręgów) jest równoważne 0,06 mRem i jest uważane za całkiem nieszkodliwe. Dla porównania, konwencjonalne zdjęcie rentgenowskie serca i płuc ma objętość wiązki ok. 30 mRem (0,3 mSv), a roczne promieniowanie tła w Danii wynosi około 300 mRem (3 mSv), co odpowiada 0,8 mRem (0,008 mSv) dziennie.

Jeśli z jakiegokolwiek nieprzewidzianego powodu pojawią się wątpliwości co do zdrowia i bezpieczeństwa uczestnika, badanie zostanie natychmiast przerwane.

G. Bezpieczeństwo danych Wszystkie dane osobowe uczestników będą chronione przez „Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven”. Protokół zostanie wykonany zgodnie z Deklaracją Helsińską II i został zatwierdzony przez Agencję Ochrony Danych Osobowych. Analiza materiału biologicznego może ewentualnie odbywać się w Europie i/lub w Stanach Zjednoczonych. W takich przypadkach analizy będą przeprowadzane zgodnie z przepisami ustawowymi i wykonawczymi kraju przyjmującego oraz zgodnie z „Lov om behandling af personoplysninger”.

Pliki pacjentów zostaną wykorzystane do sprawdzenia standardowych testów biochemicznych. Ponadto, ze względu na długi okres obserwacji i możliwość nawrotu choroby z powodu choroby podstawowej, dla zachowania bezpieczeństwa pacjentów konieczne będzie sprawdzanie akt pacjentów. W związku z tym zgoda pacjenta zapewni zaangażowanym naukowcom dostęp do elektronicznych akt pacjentów.

H. Finanse Starszy naukowiec, dr hab. Charlotte Brøns i profesor, dr.med. Peter Schwarz są odpowiedzialni za zainicjowanie projektu badawczego. Żaden z nich nie ma żadnych konfliktów interesów do zadeklarowania.

Odszkodowanie Pacjentom biorącym udział w badaniu nie przysługuje żadne odszkodowanie.

Rekrutacja Wszyscy pacjenci będą rekrutowani kolejno z Oddziału Onkologii, sekcji raka piersi, w Rigshospitalet, Dania, aż do włączenia 120 pacjentów z EBC. Wszystkie informacje podane przed podpisaniem zgody zostaną przekazane badaczowi.

Strategia publikacji i rozpowszechniania Wyniki naukowe uzyskane w ramach badania, zarówno pozytywne, negatywne, jak i niejednoznaczne, zostaną zapisane w oryginalnych manuskryptach, które zostaną przesłane do recenzowanych międzynarodowych czasopism w tej dziedzinie. Wyniki zostaną ponadto rozpowszechnione w formie prezentacji ustnych oraz plakatów na odpowiednich spotkaniach krajowych i międzynarodowych.

Względy etyczne Przed przystąpieniem do badania wszystkie osoby otrzymają ustne i pisemne informacje oraz pisemną zgodę na udział w badaniu. Unikalny numer identyfikacyjny podmiotu zostanie zasubskrybowany dla wszystkich uczestników w celu anonimizacji danych. Klucz identyfikacyjny (identyfikator do danych osobowych) będzie zaszyfrowany i przechowywany w bezpieczny sposób i oddzielnie od unikalnego numeru identyfikacyjnego w bezpiecznej bazie danych, aby zapewnić, że żadne informacje o uczestniku nie będą mogły zostać przypisane do numeru identyfikacyjnego. Wszystkie dane zostaną automatycznie zarchiwizowane na bezpiecznym serwerze. Dostęp do danych będzie miał tylko zespół badawczy. Ani bezwzględne, ani względne ryzyko nie będzie miało nieuzasadnionej wielkości ani nieodpowiedzialnego charakteru, biorąc pod uwagę wpływ badania. Uczestnicy uzyskają informacje na temat własnego stanu zdrowia. Obecne badanie zapewnia innowacyjne i wysoce obiecujące podejście badawcze do zrozumienia zmian metabolicznych i kostnych po uzupełniającym leczeniu raka we wczesnym raku piersi bez przerzutów.

W razie potrzeby uczestnicy są objęci ubezpieczeniem Rigshospitalet.