Metaboliske og knogleændringer efter adjuverende kræftbehandlinger i tidlig ikke-metastatisk brystkræft

Formål og baggrund Brystkræft er den hyppigste kræftform hos danske kvinder og har i gennemsnit 4.750 nye tilfælde om året (1). Patienter behandlet for tidlig (ikke-metastatisk) brystkræft (EBC) omfatter på grund af tidligere diagnosticering og forbedret behandling en stor og voksende gruppe af kræftoverlevere. Imidlertid oplever mange patienter behandlingsrelaterede endokrine bivirkninger såsom nedsat knoglemineraltæthed (BMD), dyslipidæmi, insulinresistens og hypertension, hvilket øger risikoen for knoglebrud samt risikoen for udvikling af kardiometabolisk sygdom, herunder type 2-diabetes (T2D).

Formålet med undersøgelsen er at forstå de underliggende fysiologiske og molekylære mekanismer, der er ansvarlige for de kemoterapi-inducerede knogle- og kardiometaboliske forstyrrelser for at identificere nye sygdomsmekanismer samt at identificere potentielle biomarkører, der skal bruges til bedre forudsigelse og forebyggelse af metabolisk sygdom.

Mål:

I en kohorte af kvinder (n=120) med EBC til vurdering (WP1):

• Knoglemetabolisme, kropssammensætning, insulinresistens, neuropati, knoglemineraltæthed (BMD) og lungefunktion før kemoterapi, efter kemoterapi og i løbet af fem års opfølgning.

Baggrund Patienter behandlet for EBC omfatter, grundet tidligere diagnosticering og forbedret behandling, en stor og voksende gruppe af kræftoverlevere. Der kan dog være utilsigtede komplikationer forbundet med behandlingen, da patienter oplever behandlingsrelaterede endokrine bivirkninger, herunder en gennemsnitlig vægtøgning på cirka 5 kg primært afspejlet af en stigning i fedtmasse og et fald i muskelmasse og dermed ændring i kroppen. sammensætning (2, 3). Udover mindre fysisk aktivitet, der bidrager til vægtøgning, kan (neo-)adjuverende kemoterapi og anti-østrogenbehandling givet for at forhindre tilbagefald af sygdommen forårsage sarkopeni, øget appetit, reduceret basal stofskifte og ændret stofskifte i hele kroppen (4, 5). Fedme er ikke kun en risikofaktor for udvikling af brystkræft, men også en risikofaktor for tilbagefald af brystkræft (6, 7). Ud over øget vægt har adskillige undersøgelser rapporteret øget fastende glukose-, insulin- og adipokinniveauer, øgede lipider, øget insulinresistens (homeostatisk modelvurdering (HOMA-IR)) samt hypertension som respons på kemoterapi (3, 5, 8, 9). Alt i alt kan disse metaboliske ændringer inducere en prædiabetisk fænotype forbundet med øget risiko for at udvikle kardiometabolisk sygdom, herunder type 2-diabetes samt kræfttilbagefald (10).

Patienter med østrogenreceptorpositiv tidlig brystkræft kan være følsomme over for antihormonel behandling. For postmenopausale kvinder er en almindelig adjuverende hormonbehandling med en aromatasehæmmer (AI) i fem år (11). Imidlertid er behandling med AI'er forbundet med reduktion i BMD og øget frakturrisiko på grund af accelereret knogleresorption fra østrogenundertrykkelse (12-16). Tidligere undersøgelser rapporterede de højeste rater af knogletab i løbet af det første år af AI-behandling (17). Derudover er det vist, at den øgede knogleresorption og knogletab med hensyn til AI kan forebygges og håndteres med livsstilsændringer, calcium- og D-vitamintilskud og brug af anti-resorptiv medicin (18-22).

Kvinder med hormonreceptor-positiv brystkræft (BC) har 88 % 5-års overlevelse, og hvis hormonreceptor-positiv EBC er endnu højere og understreger vigtigheden af ​​at sikre, at terapeutiske interventioner ikke giver langvarig sygelighed.

Den underliggende årsag til ændringerne i kropssammensætning under kemoterapi er ikke blevet godt beskrevet, og de underliggende fysiologiske og molekylære mekanismer, der er ansvarlige for de kardiometabolske forstyrrelser, er heller ikke blevet beskrevet. Forståelse af de underliggende årsager og virkningen af ​​behandlingsrelateret stofskiftesygdom vil give klinikere mulighed for at igangsætte interventioner for at forhindre, at disse ellers raske kvinder udvikler stofskiftesygdomme sekundært til kræftbehandling. Dette vil igen forbedre livskvaliteten og reducere sygelighed og dødelighed.

Metoder Emner Postmenopausale kvinder i alderen 50-75 år diagnosticeret med EBC stadium I-III, der er kvalificerede til at modtage (neo-)adjuverende kemoterapi eller andre adjuverende antineoplastiske behandlinger. Eksklusionskriterier omfatter tidligere malignitet, allerede eksisterende T2D eller anden metabolisk sygdom. Kvinderne vil blive rekrutteret via Onkologisk Afdeling på Rigshospitalet.

Eksamener

En kohorte på 120 EBC-kvinder (WP1) vil blive fulgt fra diagnosetidspunktet gennem behandling og fem års opfølgning under AI-behandling. Undersøgelser vil blive udført enten hver sjette måned eller en gang om året sammen med rutinebesøg og omfatter:

WP1 (n=120)

• Blodprøver (sikkerhedsbiokemi, buffy coat (DNA), calciumhomeostase, knoglemarkører, glucose, insulin og lipidniveauer, adipokiner og inflammationsmarkører
• Antropometri (højde, vægt, talje/hofte-forhold)
• Neuropati test ved RR-interval-variations-analyse og vibrationstest
• Spirometri
• Spørgeskemaer: madfrekvens (FFQ), fysisk aktivitet (IPAQ)
• DXA-scanning af kropssammensætning (GE Electric) og knoglemasse (Hologic)
• Urin
• App "Bone@BC"

Knoglemineraltæthed (BMD)/trabekulær knoglescore (TBS) BMD måles ved lændehvirvelsøjlen (gennemsnit af L2-L4), lårbenshalsen og total hofte på begge sider ved hjælp af DXA (Hologic DiscoveryTM QDR Series scanner). DXA bestemmer nøjagtigt 2-dimensionel BMD (g/cm2) og detekterer patienter med en øget risiko for osteoporotisk fraktur (23). Den (enhedsløse) beregnede TBS er en ny, let tilgængelig, ikke-invasiv klinisk teknik baseret på DXA-billeder af LS, der giver et surrogatmål for skelettets 3-dimensionelle mikroarkitektur (24). En høj korrelation mellem TBS og CT42-adresseret mikroarkitektur er blevet observeret (25), og TBS er mindre påvirket af tilstedeværelsen af ​​slidgigt end BMD (26).

Den samme laboratorietekniker vil udføre alle analyser. Ifølge producenten er CV (variationskoefficient) af den samlede BMD cirka 1 % (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Referencemanual. 2006; Dokument nr. Man-00214Revision 006).

Bone@BC app En nyudviklet app "Bone@BC" fra RegionH, der vil blive brugt af alle kvinder, er en guide og dataindsamlingsapp henvendt til kvinder med brystkræft, der får adjuverende anti-østrogenbehandling. Appen indsamler data om patientoplevelser (1. livskvalitetsmål dvs. mobilitet, kraft/energi, humør, social kontakt og 2. mål for mulige bivirkninger dvs. smerter, svimmelhed, søvn) og fra dvs. DXA-scanning, blodmarkører for knogleomsætning og andre biokemiske målinger. Den specifikke dataindsamling er til patientbrug og kan, hvis patienten godkender den, indgå i samarbejdet mellem patient-plejer og læge inden for rammerne af dette forskningsstudie. Bone@BC-appen vil, med hensyn til patienter i undersøgelsen, kun indsamle data til brug i undersøgelsen. Bone@BC-appen har godkendt integration af appdata med Regionssikkerhedskrav og er en officiel RegionH-app, der er lovligt godkendt på alle niveauer (Nem-ID login, informeret samtykke, godkendt af Datatilsynet).

Biologisk materiale Blodprøver: Blodprøver udtages ved venepunktur og behandles på centrallaboratoriet efter rutineprocedurer på Rigshospitalet.

Fem ml urin vil blive opbevaret i biobanken til metabolomisk analyse.

Forskningsbiobank Det biologiske materiale vil blive brugt til molekylære analyser som beskrevet i nærværende protokol. Disse analyser inklusive statistik vil finde sted i en 10-årig periode efter projektets igangsættelse. Efter 10 år vil det biologiske materiale blive overført til en forskningsbiobank på Rigshospitalet til fremtidig metabolisk forskning. Deltagerne vil blive gjort opmærksomme på dette i informationsmaterialet. Brugen af ​​disse prøver vil kræve gengodkendelse af Hovedstadsregionens Forskningsetiske Komité. Etableringen af ​​en biobank er godkendt af Datatilsynet.

Statistiske overvejelser Baseret på litteraturstudier er den store kohorte estimeret til at omfatte 120 indskrevne EBC-patienter baseret på en effektberegning på 80, der afslutter undersøgelsen (frafaldsrate ~33 % ved år 5).

Bivirkninger, risici og gener Ved undersøgelserne vil der være et midlertidigt ubehag ved pålægning af perifere venekatetre (venflon). Desuden er blodprøver altid forbundet med risiko for infektion. Alle vævsprøver vil blive udskåret af en uddannet fagmand, og forskerholdet har omfattende erfaring med blod- og vævsprøvetagning.

Det samlede blodtab ved hver undersøgelse vil ikke overstige 20 ml. Stråling fra DXA-scanningen (DXA, TBS og Vertebral Fracture Assessment) svarer til 0,06 mRem og anses for ganske ufarlig. Til sammenligning har et konventionelt røntgenbillede af hjerte og lunger et strålevolumen på ca. 30 mRem (0,3 mSv), og den årlige baggrundsstråling i Danmark er omkring 300 mRem (3 mSv), svarende til 0,8 mRem (0,008 mSv) dagligt.

Hvis der af en eller anden uforudset grund opstår tvivl om emnets sundhed og sikkerhed, vil undersøgelsen blive afsluttet med det samme.

G. Datasikkerhed Alle personlige oplysninger vedrørende deltagerne vil være beskyttet af "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven". Protokollen udføres i overensstemmelse med Helsinki II-erklæringen og er godkendt af Datatilsynet. Analyse af biologisk materiale kan muligvis foregå i Europa og/eller i USA. I sådanne tilfælde vil analyserne blive udført i henhold til modtagerlandets love og regler og i overensstemmelse med "Lov om behandling af personoplysninger".

Patientfiler vil blive brugt til at kontrollere standard biokemiske tests. Derudover vil det på grund af den lange observationsperiode og muligheden for tilbagefald på grund af den underliggende tilstand være nødvendigt at tjekke patientjournaler for at opretholde sikkerheden for patienterne. Derfor vil samtykke fra patienten give de involverede forskere adgang til de elektroniske patientjournaler.

H. Finansiering Seniorforsker, ph.d. Charlotte Brøns og professor, dr.med. Peter Schwarz er ansvarlig for at igangsætte forskningsprojektet. Ingen af ​​dem har nogen interessekonflikter at erklære.

Kompensation Der vil ikke blive givet nogen kompensation til patienter, der deltager i undersøgelsen.

Rekruttering Alle forsøgspersoner vil blive rekrutteret fortløbende fra Onkologisk Afdeling, brystkræftsektionen, på Rigshospitalet, indtil 120 EBC-patienter er inkluderet. Alle oplysninger, der gives før samtykke er underskrevet, vil være til en forsker.

Offentliggørelses- og formidlingsstrategi De videnskabelige resultater opnået fra undersøgelsen, uanset om de er positive, negative eller inkonklusive, vil blive skrevet op i originale manuskripter for at blive indsendt til peer-reviewede internationale tidsskrifter på området. Resultaterne vil endvidere blive formidlet i mundtlige præsentationer samt i plakater på relevante nationale og internationale møder.

Etiske overvejelser Inden de går ind i undersøgelsen, vil alle personer modtage mundtlig og skriftlig information, og der vil være et skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen. Et unikt emne-id-nummer vil blive tilmeldt alle deltagere for at anonymisere data. Identifikationsnøglen (ID til personoplysninger) vil blive krypteret og opbevaret sikkert og adskilt fra det unikke ID-nummer på en sikker database, for at sikre at ingen information om deltageren kan tildeles ID-nummeret. Alle data vil automatisk blive sikkerhedskopieret på en sikker server. Kun forskerholdet vil have adgang til dataene. Hverken den absolutte eller den relative risiko vil være af uberettiget størrelse eller af uansvarlig karakter i betragtning af undersøgelsens effekt. Deltagerne vil få information om personlig helbredstilstand. Det aktuelle studie giver en innovativ og meget lovende undersøgelsestilgang til at forstå metaboliske og knogleændringer efter adjuverende cancerbehandlinger i tidlig ikke-metastatisk brystkræft.

Deltagerne er om nødvendigt dækket af Rigshospitalets forsikring.