パーキンソン病治療中のロイカインのバイオマーカー評価
パーキンソン病の長期治療中のロイキン (サルグラモスチム) の安全性、忍容性、バイオマーカー評価: 第 I 相パイロット研究
調査の概要
詳細な説明
主な目的: 研究の目的は 3 つあります。 まず、研究者らは、体重に基づいた用量で 3 μg/kg/日のロイカインを 5 日間 (週) 投与し、その後 2 日間の休暇 (週末) を挟んで投与する 36 か月のロイキン投与計画の安全性を判定します。 この 36 か月 (n=10) のパイロット研究では、パーキンソン病 (PD) の治療におけるロイカインの安全性を評価するという目標に向けて、これまでの 2 か月の観察試験を延長します。 臨床徴候と症状は、個人の健康状態、身体検査、および神経学的検査 (UPDRS パート I、II、III、および IV 評価) および血液検査 (鑑別、総 T 細胞数を含む CBC、および包括的な代謝血清パネル) によって測定されます。 ）。 第二に、研究者らは、中断なしで 6 μg/kg/日から 2 日間の休薬を挟んで 3 μg/kg/日まで用量を減量して投与されたレジメンの忍容性を評価します。 低下した用量は、既知の忍容性と、がん関連疾患の治療で見られる並行して関連する免疫再構成に基づいて選択されました。 患者集団の脆弱性と以前に記録された有害事象により、提案された用量削減は正当化される。
二次的な目的:
ロイキン投与の中止前、中止中、中止後に採取された末梢血単核球の分析によって測定される、PDにおける明確な適応免疫欠損に対する治療の効果が36か月にわたって検査されます。 T細胞機能およびサブセット分析と臨床的な神経学的徴候および症状との間の関連性を含む個々のT細胞パラメーターが検査されます。 これらの免疫パラメーターは、PD における免疫欠損の一因となる可能性があるため、逐次検査される予定です。 したがって、T 細胞の表現型および/または機能の変化の時限分析が完了します。 さらに、研究者らはPDにおける免疫欠損の機能的安定性を評価し、PDの免疫欠損がベースラインデータ収集中に一貫しているかどうかを判断する予定である。 ロイカイン誘発性の運動制御および運動能力の改善の可能性は、治療中および治療中の UPDRS パート I、II、III、および IV スコアを評価することによって決定されます。 具体的には、この 6 か月の治療研究の過程で、免疫活性化の T 細胞マーカー、DNA メチル化状態、B 細胞および骨髄前駆細胞マーカーなどのさまざまなバイオマーカーが評価されます。 私たちは、Treg 誘導の時間経過を明らかにするとともに、ロイカイン治療の薬物動態 (これまで記録されていない) を特定のバイオマーカーの変化と結び付けたいと考えています。 さらに、ロイキンに対する抗体の存在および B 細胞頻度の変化を測定することにより、長期にわたるロイキン治療後の体液性応答の変化が評価されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、アメリカ、68198
- University of Nebraska Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
1. 運動緩慢の発症、および次のいずれかまたは両方: 安静時振戦および/または固縮
2. 臨床症状の非対称な発現
3. 進行性の運動症状
4. 発症年齢 35～85歳
5. 少なくとも3年間のPD症状の持続期間
6. 女性被験者は次のいずれかでなければなりません。
- 妊娠しておらず、授乳中でもなく、研究中に妊娠する予定もない。
- 妊娠の可能性がない人。閉経後少なくとも 1 年が経過し、検査値で卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが閉経後の範囲内にある人、または外科的に不妊手術を受けている人、または妊娠の少なくとも 3 か月前に子宮摘出術を受けた人として定義されます。この裁判の開始。また
妊娠の可能性がある場合は、試験終了まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意し、血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-HCG）検査が陰性でなければなりません。 妊娠を回避する効果的な方法は、一貫して正しく使用される避妊法（埋め込み型避妊薬、注射型避妊薬、経口避妊薬、経皮的避妊薬、子宮内避妊具、殺精子剤入りのペッサリー、殺精子剤入りの男性用または女性用コンドーム、または子宮頸管キャップを含む）、禁欲、または無菌避妊薬を使用することです。性的パートナー。
7. Hoehn and Yahr スケールによるとステージ 4 以下でなければなりません
除外基準:
1. 小脳徴候、核上注視麻痺、失行症およびその他の皮質徴候、または顕著な自律神経不全を含む、パーキンソンプラス障害を示す非定型的特徴（進行性核上性麻痺（PSP）、多系統萎縮症（MSA）、大脳皮質基底核変性症（CBD））
2. パーキンソニズム発症時の神経弛緩薬治療
3. 研究登録時の神経弛緩薬による積極的な治療
4. パーキンソニズムの段階的進行を伴う脳卒中の繰り返しの病歴
5. 繰り返しの頭部外傷の病歴
6. 明確な脳炎の病歴
7。 PDと診断された血縁者が2人以上いる
8. コースの初期に顕著な歩行の不均衡がある（5 歳未満）
9. ミニ精神状態検査スコア <26
10. 血液悪性腫瘍または凝固障害
11. 異常な血液分析: ヘマトクリット <30; WBC>11.5; 臨床的に重要な検査データ (例: アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、正常値[ULN]の上限の3倍）、または治験責任医師の判断における安全性の評価を妨げる可能性のある異常な臨床検査値。 -臨床検査、バイタルサイン、および臨床化学または血液学の結果（パーキンソン病の所見を除く）における重大な異常で、研究を妨げる可能性がある、または研究を担当する臨床研究者によって判断された被験者に安全性リスクをもたらす可能性がある参加者
12. 研究への参加を妨げる可能性のある重篤な医学的疾患または併存疾患
13. パーキンソニズムに対する脳外科（DBS、細胞移植、遺伝子治療）
14. 医師が重大と判断した自己免疫疾患または全身性炎症疾患の病歴
15. 90日以内の免疫賦活または免疫抑制治療（アンフェットアミンまたは全身性コルチコステロイドを含む）
16. 3年以上続く片側性のみのパーキンソニズム
17. GM-CSF、酵母由来製品に対する既知の過敏症
18. 現在のリチウム処理
19. 現在アルコールまたは薬物乱用/依存症と診断されている個人
20. 研究代表者または研究分担者が本研究計画への参加にふさわしくないと判断した者
21.免疫調節療法としてGM-CSFによる治療を受けたことがある者
22. 静脈アクセスが悪い人
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ロイキン治療
体重に基づいた用量で 3 µg/kg/日のロイカインを 5 日間 (週) 投与し、その後 2 日間の休日を挟む 36 か月レジメン (週末)
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酵母 (S. cerevisiae) 発現系を使用した組換え DNA 技術によって生産された組換えヒト GM-CSF
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に関連した有害事象の発生率
時間枠：治療期間中は最長 36 か月、その後は 1 か月の休薬
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PDにおけるロイカイン投与の安全性は、示差分析、総T細胞数分析、または包括的な代謝パネル分析を使用してCBCからの異常な結果を記録することによって検査されます。身体検査および神経学的検査の異常所見。 GM-CSFに対する抗体の異常なレベル。検査医師によって決定された統一パーキンソン病評価スケール (UPDRS) パート I、II、III、および IV スコアを臨床的に増加させる。およびその他の有害事象。
これらの安全性評価は 4 週間ごとに行われます。
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治療期間中は最長 36 か月、その後は 1 か月の休薬
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫細胞の表現型の決定
時間枠：36か月の治療後、1か月の休薬
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測定には、CD4+ T 細胞における CD45RO+ または FAS+ の頻度の変化が含まれます。 CD4+ T細胞、TeffまたはTregサブセットにおけるCD31+頻度の変化。 CD4+ T細胞またはTeffサブセットにおけるItgB7+頻度の変化。 CD4+ T細胞またはTregサブセットにおけるItgB4B7+頻度の変化。 CD4+ T細胞、TeffまたはTregサブセットにおけるCD27+頻度の変化、CD4+ T細胞、TeffまたはTregサブセットにおけるCCR7+頻度の変化。 CD4+ T細胞、TeffまたはTregサブセットにおけるFoxP3+頻度の変化。 CD34、CD117、または CD135 レベルの変化。 DNAメチル化状態の変化。
測定値を組み合わせて、治療中と治療外の両方での免疫細胞頻度とT細胞サブセット表現型の全体的な変化を決定します。
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36か月の治療後、1か月の休薬
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免疫細胞数の測定
時間枠：36か月の治療後、1か月の休薬
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測定には、リンパ球または CD4+ T 細胞、ならびに T 細胞、B 細胞、および骨髄前駆細胞サブセットのレベルの変化が含まれます。
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36か月の治療後、1か月の休薬
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免疫細胞の機能の決定
時間枠：36か月の治療後、1か月の休薬
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測定には、増殖および抑制アッセイによる T 細胞機能の変化、および/または抗体産生評価による B 細胞機能の変化が含まれます。
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36か月の治療後、1か月の休薬
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Howard Gendelman, MD、University of Nebraska
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Saunders JA, Estes KA, Kosloski LM, Allen HE, Dempsey KM, Torres-Russotto DR, Meza JL, Santamaria PM, Bertoni JM, Murman DL, Ali HH, Standaert DG, Mosley RL, Gendelman HE. CD4+ regulatory and effector/memory T cell subsets profile motor dysfunction in Parkinson's disease. J Neuroimmune Pharmacol. 2012 Dec;7(4):927-38. doi: 10.1007/s11481-012-9402-z. Epub 2012 Oct 11.
- Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, Mosley RL, Gendelman HE. GM-CSF induces neuroprotective and anti-inflammatory responses in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine intoxicated mice. J Neuroimmunol. 2013 Dec 15;265(1-2):1-10. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.10.009. Epub 2013 Oct 29.
- Gendelman HE, Zhang Y, Santamaria P, Olson KE, Schutt CR, Bhatti D, Shetty BLD, Lu Y, Estes KA, Standaert DG, Heinrichs-Graham E, Larson L, Meza JL, Follett M, Forsberg E, Siuzdak G, Wilson TW, Peterson C, Mosley RL. Evaluation of the safety and immunomodulatory effects of sargramostim in a randomized, double-blind phase 1 clinical Parkinson's disease trial. NPJ Parkinsons Dis. 2017 Mar 23;3:10. doi: 10.1038/s41531-017-0013-5. eCollection 2017.
- Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Schwab AD, Thurston MJ, Abdelmoaty MM, Kumar V, Wojtkiewicz M, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. Safety, tolerability, and immune-biomarker profiling for year-long sargramostim treatment of Parkinson's disease. EBioMedicine. 2021 May;67:103380. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103380. Epub 2021 May 14.
- Olson KE, Abdelmoaty MM, Namminga KL, Lu Y, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. An open-label multiyear study of sargramostim-treated Parkinson's disease patients examining drug safety, tolerability, and immune biomarkers from limited case numbers. Transl Neurodegener. 2023 May 22;12(1):26. doi: 10.1186/s40035-023-00361-1.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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