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Evaluaciones de biomarcadores de leucina durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

14 de noviembre de 2023 actualizado por: University of Nebraska

Evaluaciones de seguridad, tolerabilidad y biomarcadores de la leucina (sargramostim) durante el tratamiento de tiempo prolongado para la enfermedad de Parkinson: un estudio piloto de fase I

En primer lugar, los investigadores determinarán la seguridad de un régimen de 36 meses de Leukine administrado como una dosis basada en el peso de 3 µg/kg/día durante 5 días (semana), seguida de un feriado de 2 días (fin de semana). Este estudio piloto de 36 meses (n=10) ampliará las pruebas de observación de 2 meses anteriores con el objetivo de evaluar la seguridad de Leukine para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). Los signos y síntomas clínicos se medirán mediante exámenes de bienestar personal, físicos y neurológicos (evaluaciones UPDRS Partes I, II, III y IV) y análisis de sangre (CBC con diferencial, recuento total de células T y un panel completo de sueros metabólicos). ). En segundo lugar, evaluaremos la tolerabilidad del régimen administrado en una reducción de dosis, de 6 µg/kg/día sin interrupción, a 3 µg/kg/día con 2 días de descanso del fármaco. Los investigadores examinarán durante un período de 36 meses, los efectos del tratamiento sobre los déficits inmunitarios adaptativos definidos en la enfermedad de Parkinson medidos mediante análisis de células mononucleares de sangre periférica recolectadas antes, durante y después de la interrupción de la administración de Leukine. Se evaluarán los parámetros individuales de las células T e incluirán vínculos entre la función de las células T y los análisis de subconjuntos y los signos y síntomas neurológicos clínicos. Además, la estabilidad funcional de los déficits inmunitarios se evaluará en la EP mediante el examen de subconjuntos de células T en pacientes con EP en este estudio frente a resultados anteriores. Los investigadores también determinarán si los déficits inmunitarios de la EP son constantes durante la recopilación de datos de referencia, y las posibles mejoras en el control motor y la movilidad inducidas por Leukine se determinarán mediante las puntuaciones de las partes I, II, III y IV de UPDRS durante y sin tratamiento.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivos principales: Hay tres objetivos de estudio. En primer lugar, los investigadores determinarán la seguridad de un régimen de 36 meses de Leukine administrado como una dosis basada en el peso de 3 µg/kg/día durante 5 días (semana), seguida de un feriado de 2 días (fin de semana). Este estudio piloto de 36 meses (n=10) ampliará las pruebas de observación de 2 meses anteriores con el objetivo de evaluar la seguridad de Leukine para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). Los signos y síntomas clínicos se medirán mediante exámenes de bienestar personal, físicos y neurológicos (evaluaciones UPDRS Partes I, II, III y IV) y análisis de sangre (CBC con diferencial, recuento total de células T y un panel completo de sueros metabólicos). ). En segundo lugar, los investigadores evaluarán la tolerabilidad del régimen administrado en una reducción de la dosis, de 6 µg/kg/día sin interrupción, a 3 µg/kg/día con 2 días de descanso del fármaco. La dosis reducida se eligió en función de la tolerabilidad conocida y la reconstitución inmunitaria ligada en paralelo que se observa en los tratamientos de enfermedades asociadas al cáncer. Debido a la fragilidad de la población de pacientes y los eventos adversos registrados previamente, las reducciones de dosis propuestas están justificadas.

Objetivos secundarios:

Durante un curso de 36 meses, se examinarán los efectos del tratamiento sobre los déficits inmunitarios adaptativos definidos en la enfermedad de Parkinson medidos mediante análisis de células mononucleares de sangre periférica recolectadas antes, durante y después del cese de la administración de Leukine. Se examinarán los parámetros de las células T individuales que incluyen vínculos entre la función de las células T y los análisis de subconjuntos y los signos y síntomas neurológicos clínicos. Estos parámetros inmunológicos se examinarán en serie, ya que pueden contribuir a los déficits inmunológicos en la EP. Por lo tanto, se completarán los análisis cronometrados de los cambios en los fenotipos y/o la función de las células T. Además, los investigadores evaluarán la estabilidad funcional de las deficiencias inmunitarias en la EP y determinarán si las deficiencias inmunitarias de la EP son constantes durante la recopilación de datos de referencia. Las posibles mejoras en el control motor y la movilidad inducidas por Leukine se determinarán mediante la evaluación de las puntuaciones de las partes I, II, III y IV de UPDRS durante y fuera del tratamiento. Específicamente, en el transcurso de este estudio de tratamiento de seis meses, se evaluarán varios biomarcadores, incluidos: marcadores de células T de activación inmunitaria, estado de metilación del ADN y marcadores de células progenitoras de células B y médula ósea. Esperamos descubrir el curso temporal de la inducción de Treg, así como vincular la farmacocinética del tratamiento con Leukine (no registrada previamente) con cambios en biomarcadores específicos. Además, los cambios en la respuesta humoral después del tratamiento prolongado con Leukine se evaluarán midiendo la presencia de anticuerpos contra Leukine y alteraciones en las frecuencias de células B.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

7

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
        • University of Nebraska Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

35 años a 85 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • 1. Aparición de bradicinesia y uno o ambos de los siguientes: temblor de reposo y/o rigidez

    2. Inicio asimétrico de los signos clínicos

    3. Síntomas motores progresivos

    4. Edad de inicio 35-85 años

    5. Duración de los síntomas de la EP de al menos 3 años

    6. Los sujetos femeninos deben ser:

    1. No estar embarazada, no amamantar y no planea quedar embarazada durante el estudio;
    2. No en edad fértil, definida como una que ha sido posmenopáusica durante al menos 1 año y con niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico definido por laboratorio, o ha sido esterilizada quirúrgicamente, o ha tenido una histerectomía al menos 3 meses antes de el inicio de este juicio; o

    3. Si está en edad fértil, debe aceptar usar un método eficaz para evitar el embarazo hasta el final del ensayo y debe tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero negativa. Los métodos efectivos para evitar el embarazo son los métodos anticonceptivos que se usan de manera consistente y correcta (incluidos los anticonceptivos implantables, los anticonceptivos inyectables, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos transdérmicos, los dispositivos intrauterinos, el diafragma con espermicida, los condones masculinos o femeninos con espermicida o el capuchón cervical), la abstinencia o un pareja sexual

      7. Debe ser etapa 4 o menos según la escala de Hoehn y Yahr

      Criterio de exclusión:

  • 1. Características atípicas indicativas de un trastorno de Parkinson Plus (parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (MSA), degeneración corticobasal (CBD)) que incluyen signos cerebelosos, parálisis de la mirada supranuclear, apraxia y otros signos corticales o insuficiencia autonómica prominente

    2. Tratamiento neuroléptico en el momento del inicio del parkinsonismo

    3. Tratamiento activo con un neuroléptico en el momento del ingreso al estudio

    4. Historia de accidentes cerebrovasculares repetidos con progresión escalonada del parkinsonismo

    5. Historia de traumatismo craneoencefálico repetido

    6. Historia de encefalitis definitiva

    7. Más de un pariente consanguíneo diagnosticado con EP

    8. Desequilibrio de la marcha prominente al principio del curso (< 5 años)

    9. Puntaje de examen de estado mental mini <26

    10. Neoplasia maligna hematológica o coagulopatía

    11. Análisis de sangre anormales: hematocrito <30; leucocitos>11,5; datos de laboratorio clínicamente significativos (p. alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] 3 veces el límite superior de lo normal [ULN]), o cualquier valor de laboratorio anormal que podría interferir con la evaluación de la seguridad a juicio del investigador; anormalidades significativas en el examen clínico, los signos vitales y los resultados de química clínica o hematología (excluyendo los hallazgos de la enfermedad de Parkinson), que pueden interferir con el estudio o presentar un riesgo de seguridad para el sujeto a juicio del investigador clínico encargado del estudio Participantes

    12. Enfermedad médica grave o comorbilidad que pueda interferir con la participación en el estudio

    13. Cirugía cerebral para parkinsonismo (DBS, implantación celular, terapia génica)

    14. Antecedentes de un trastorno autoinmune o trastorno inflamatorio sistémico considerado significativo por el médico

    15. Tratamiento inmunoestimulador o inmunosupresor (incluyendo anfetaminas o corticosteroides sistémicos) dentro de los 90 días

    16. Parkinsonismo exclusivamente unilateral durante más de 3 años

    17. Hipersensibilidad conocida a GM-CSF, productos derivados de levadura

    18. Tratamiento de litio actual

    19. Individuos con diagnósticos actuales de abuso/dependencia de alcohol o sustancias

    20. Cualquiera que no sea apropiado para participar en este protocolo de investigación según lo considere el investigador principal o el coinvestigador.

    21. Cualquiera que haya sido tratado previamente con GM-CSF como terapia inmunomoduladora

    22. Cualquier persona con acceso venoso deficiente

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento de leucinas
Régimen de 36 meses de Leukine administrado como una dosis basada en el peso a 3 µg/kg/día durante 5 días (semana), seguido de un feriado de 2 días (fin de semana)
Droga: sargramostim
GM-CSF humano recombinante producido mediante tecnología de ADN recombinante utilizando un sistema de expresión de levadura (S. cerevisiae)
Otros nombres:
  • Leucina

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia de eventos adversos asociados al tratamiento
Periodo de tiempo: mensualmente durante el curso del tratamiento, hasta 36 meses, seguido de 1 mes de suspensión del fármaco
La seguridad de la administración de Leukine en la enfermedad de Parkinson se examinará mediante la documentación de resultados anormales de CBC con recuento diferencial, recuento total de células T o análisis de panel metabólico completo; resultados anormales del examen físico o neurológico; niveles anormales de anticuerpos contra GM-CSF; aumentar clínicamente las puntuaciones de las partes I, II, III y IV de la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) según lo determine el médico examinador; y otros eventos adversos. Estas evaluaciones de seguridad se realizarán cada cuatro semanas.
mensualmente durante el curso del tratamiento, hasta 36 meses, seguido de 1 mes de suspensión del fármaco

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Determinación del fenotipo de células inmunes
Periodo de tiempo: 36 meses de tratamiento, seguidos de 1 mes de suspensión del fármaco
Las mediciones incluirán cambios en las frecuencias de CD45RO+ o FAS+ en las células T CD4+; cambio en las frecuencias de CD31+ en subconjuntos de células T CD4+, Teff o Treg; cambio en las frecuencias ItgB7+ en células T CD4+ o el subconjunto Teff; cambio en las frecuencias ItgB4B7+ en células T CD4+ o el subconjunto Treg; cambio en las frecuencias de CD27+ en células T CD4+, subconjuntos Teff o Treg, cambio en las frecuencias de CCR7+ en células T CD4+, subconjuntos Teff o Treg; cambio en las frecuencias de FoxP3+ en subconjuntos de células T CD4+, Teff o Treg; cambio en los niveles de CD34, CD117 o CD135; cambio en el estado de metilación del ADN. Las mediciones se combinarán para determinar los cambios generales en la frecuencia de las células inmunitarias y el fenotipo del subconjunto de células T, tanto dentro como fuera del tratamiento.
36 meses de tratamiento, seguidos de 1 mes de suspensión del fármaco
Determinación del número de células inmunes
Periodo de tiempo: 36 meses de tratamiento, seguidos de 1 mes de suspensión del fármaco
Las mediciones incluirán cambios en los niveles de linfocitos o células T CD4+, así como subconjuntos de progenitores de células T, células B y médula ósea.
36 meses de tratamiento, seguidos de 1 mes de suspensión del fármaco
Determinación de la función de las células inmunitarias
Periodo de tiempo: 36 meses de tratamiento, seguidos de 1 mes de suspensión del fármaco
Las mediciones incluirán cambios en la función de las células T a través de ensayos de proliferación y supresión y/o cambios en la función de las células B a través de evaluaciones de producción de anticuerpos.
36 meses de tratamiento, seguidos de 1 mes de suspensión del fármaco

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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University of Nebraska

Investigadores

  • Investigador principal: Howard Gendelman, MD, University of Nebraska

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

30 de enero de 2019

Finalización primaria (Estimado)

30 de octubre de 2024

Finalización del estudio (Estimado)

30 de diciembre de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

18 de diciembre de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de diciembre de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

2 de enero de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

16 de noviembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de noviembre de 2023

Última verificación

1 de noviembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 0839-18-FB

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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