Оценка биомаркеров лейкина при лечении болезни Паркинсона
Оценка безопасности, переносимости и биомаркеров лейкина (сарграмостима) во время длительного лечения болезни Паркинсона: пилотное исследование фазы I
Обзор исследования
Подробное описание
Основные цели: Есть три цели исследования. Во-первых, исследователи определят безопасность 36-месячного режима приема лейкина, вводимого в дозе 3 мкг/кг/день в зависимости от массы тела в течение 5 дней (недели) с последующим 2-дневным перерывом (выходные). Это 36-месячное (n = 10) пилотное исследование расширит предыдущие 2-месячные наблюдательные тесты для оценки безопасности лейкина для лечения болезни Паркинсона (БП). Клинические признаки и симптомы будут измеряться путем личного самочувствия, физических и неврологических обследований (оценки UPDRS, части I, II, III и IV) и анализов крови (CBC с дифференциалом, общее количество Т-клеток и комплексная панель метаболических сывороток). ). Во-вторых, исследователи оценят переносимость режима при снижении дозы с 6 мкг/кг/сут без перерыва до 3 мкг/кг/сут с двухдневным перерывом в приеме препарата. Пониженная доза была выбрана на основании известной переносимости и параллельного восстановления иммунитета, наблюдаемого при лечении онкологических заболеваний. Из-за нестабильности популяции пациентов и ранее зарегистрированных нежелательных явлений предлагаемое снижение дозы оправдано.
Второстепенные цели:
В течение 36 месяцев будет изучено влияние лечения на определенный адаптивный иммунный дефицит при БП, измеренное с помощью анализа мононуклеарных клеток периферической крови, собранных до, во время и после прекращения введения лейкина. Будут изучены индивидуальные параметры Т-клеток, которые включают связи между функцией Т-клеток и анализом подмножества и клиническими неврологическими признаками и симптомами. Эти иммунные параметры будут последовательно проверяться, поскольку они могут способствовать иммунному дефициту при БП. Таким образом, будут завершены синхронизированные анализы изменений фенотипов и/или функций Т-клеток. Кроме того, исследователи оценят функциональную стабильность иммунного дефицита при БП и определят, согласуются ли иммунные дефициты при БП во время сбора исходных данных. Потенциальные улучшения моторного контроля и подвижности, вызванные лейкином, будут определяться путем оценки баллов UPDRS, части I, II, III и IV, в зависимости от лечения и во время лечения. В частности, в течение этого шестимесячного исследования по лечению будут оцениваться различные биомаркеры, в том числе: Т-клеточные маркеры иммунной активации, статус метилирования ДНК, а также маркеры В-клеток и клеток-предшественников костного мозга. Мы надеемся раскрыть временной ход индукции Treg, а также связать фармакокинетику лечения лейкином (ранее не зарегистрированную) с изменениями конкретных биомаркеров. Кроме того, изменения в гуморальном ответе после продолжительного лечения лейкином будут оцениваться путем измерения присутствия антител против лейкина и изменения частоты В-клеток.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
1. Возникновение брадикинезии и одного или обоих из следующих признаков: тремор покоя и/или ригидность.
2. Асимметричное начало клинических признаков
3. Прогрессирующие двигательные симптомы
4. Возраст начала заболевания 35–85 лет.
5. Длительность симптомов БП не менее 3 лет.
6. Субъекты женского пола должны быть либо:
- Не беременны, не кормите грудью и не планируете забеременеть во время исследования;
- Не детородного возраста, определяется как женщина, находящаяся в постменопаузе в течение как минимум 1 года и с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в лабораторно определенном постменопаузальном диапазоне, или подвергшаяся хирургической стерилизации, или перенесшая гистерэктомию не менее чем за 3 месяца до начало этого испытания; или
Если женщина способна к деторождению, она должна согласиться использовать эффективный метод предотвращения беременности до конца испытания и должна иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови. Эффективными методами предотвращения беременности являются методы контрацепции, применяемые последовательно и правильно (включая имплантируемые контрацептивы, инъекционные контрацептивы, оральные контрацептивы, трансдермальные контрацептивы, внутриматочные спирали, диафрагмы со спермицидами, мужские или женские презервативы со спермицидами или цервикальные колпачки), воздержание или стерильность. половой партнер.
7. Должна быть стадия 4 или ниже по шкале Хоэна и Яра.
Критерий исключения:
1. Атипичные признаки, указывающие на болезнь Паркинсона-плюс (прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), множественная системная атрофия (МСА), кортикобазальная дегенерация (КБД)), включая мозжечковые признаки, надъядерный паралич взора, апраксию и другие корковые признаки или выраженную вегетативную недостаточность.
2. Нейролептики при дебюте паркинсонизма.
3. Активное лечение нейролептиками на момент включения в исследование.
4. Повторные инсульты в анамнезе со ступенчатым прогрессированием паркинсонизма.
5. Повторная травма головы в анамнезе.
6. История определенного энцефалита.
7. Более чем у одного кровного родственника с диагнозом БП
8. Выраженный дисбаланс походки в начале курса (< 5 лет)
9. Минимальная оценка психического состояния <26 баллов.
10. Гематологическое злокачественное новообразование или коагулопатия.
11. Отклонения от нормы в анализах крови: гематокрит <30; лейкоциты>11,5; клинически значимые лабораторные данные (например, аланинаминотрансфераза [АЛТ] или аспартатаминотрансфераза [АСТ] в 3 раза выше верхней границы нормы [ВГН]), или любые аномальные лабораторные значения, которые могут помешать оценке безопасности по мнению исследователя; значительные отклонения в клиническом обследовании, показателях жизнедеятельности и результатах клинической химии или гематологии (за исключением результатов болезни Паркинсона), которые могут помешать исследованию или представлять риск для безопасности субъекта, по мнению клинического исследователя, которому поручено ведение исследования. участники
12. Серьезное заболевание или сопутствующие заболевания, которые могут помешать участию в исследовании.
13. Хирургия головного мозга при паркинсонизме (DBS, клеточная имплантация, генная терапия)
14. Аутоиммунное заболевание или системное воспалительное заболевание в анамнезе, признанное врачом значительным.
15. Иммуностимулирующее или иммунодепрессивное лечение (включая амфетамины или системные кортикостероиды) в течение 90 дней.
16. Исключительно односторонний паркинсонизм длительностью более 3 лет.
17. Известная гиперчувствительность к ГМ-КСФ, продуктам, полученным из дрожжей.
18. Текущее лечение литием
19. Лица с текущим диагнозом злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами/зависимости.
20. Любой, кто не подходит для участия в этом исследовательском протоколе, по мнению руководителя или соисследователя.
21. Любой, кто ранее лечился GM-CSF в качестве иммуномодулирующей терапии.
22. Любой человек с плохим венозным доступом
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Лечение лейкином
36-месячный режим приема лейкина в дозе 3 мкг/кг/сут в зависимости от массы тела в течение 5 дней (неделя) с последующим 2-дневным перерывом (выходные)
|
Рекомбинантный человеческий GM-CSF, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием системы экспрессии дрожжей (S. cerevisiae)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: ежемесячно в течение курса лечения, до 36 месяцев с последующим прекращением приема препарата на 1 месяц
|
Безопасность введения лейкина при БП будет проверяться путем документирования аномальных результатов общего анализа крови с дифференциальным, общим подсчетом Т-клеток или комплексным метаболическим панельным анализом; аномальные физические и/или неврологические результаты обследования; аномальные уровни антител к GM-CSF; клинически увеличивающиеся баллы по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) по части I, II, III и IV, определяемые лечащим врачом; и другие нежелательные явления.
Эти оценки безопасности будут проводиться каждые четыре недели.
|
ежемесячно в течение курса лечения, до 36 месяцев с последующим прекращением приема препарата на 1 месяц
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определение фенотипа иммунных клеток
Временное ограничение: 36 месяцев лечения с последующим отказом от наркотиков на 1 месяц.
|
Измерения будут включать изменение частот CD45RO+ или FAS+ в CD4+ T-клетках; изменение частот CD31+ в CD4+ T-клетках, субпопуляциях Teff или Treg; изменение частот ItgB7+ в CD4+ T-клетках или субпопуляции Teff; изменение частот ItgB4B7+ в CD4+ T-клетках или субпопуляции Treg; изменение частот CD27+ в CD4+ T-клетках, субпопуляциях Teff или Treg, изменение частот CCR7+ в CD4+ T-клетках, субпопуляциях Teff или Treg; изменение частот FoxP3+ в CD4+ T-клетках, субпопуляциях Teff или Treg; изменение уровней CD34, CD117 или CD135; изменение статуса метилирования ДНК.
Измерения будут объединены для определения общих изменений частоты иммунных клеток и фенотипа субпопуляции Т-клеток как при лечении, так и при его отсутствии.
|
36 месяцев лечения с последующим отказом от наркотиков на 1 месяц.
|
|
Определение числа иммунных клеток
Временное ограничение: 36 месяцев лечения с последующим отказом от наркотиков на 1 месяц.
|
Измерения будут включать изменения уровней лимфоцитов или CD4+ Т-клеток, а также субпопуляций Т-клеток, В-клеток и предшественников костного мозга.
|
36 месяцев лечения с последующим отказом от наркотиков на 1 месяц.
|
|
Определение функции иммунных клеток
Временное ограничение: 36 месяцев лечения с последующим отказом от наркотиков на 1 месяц.
|
Измерения будут включать изменения функции Т-клеток посредством анализов пролиферации и подавления и/или изменения функции В-клеток посредством оценки продукции антител.
|
36 месяцев лечения с последующим отказом от наркотиков на 1 месяц.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Howard Gendelman, MD, University of Nebraska
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Saunders JA, Estes KA, Kosloski LM, Allen HE, Dempsey KM, Torres-Russotto DR, Meza JL, Santamaria PM, Bertoni JM, Murman DL, Ali HH, Standaert DG, Mosley RL, Gendelman HE. CD4+ regulatory and effector/memory T cell subsets profile motor dysfunction in Parkinson's disease. J Neuroimmune Pharmacol. 2012 Dec;7(4):927-38. doi: 10.1007/s11481-012-9402-z. Epub 2012 Oct 11.
- Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, Mosley RL, Gendelman HE. GM-CSF induces neuroprotective and anti-inflammatory responses in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine intoxicated mice. J Neuroimmunol. 2013 Dec 15;265(1-2):1-10. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.10.009. Epub 2013 Oct 29.
- Gendelman HE, Zhang Y, Santamaria P, Olson KE, Schutt CR, Bhatti D, Shetty BLD, Lu Y, Estes KA, Standaert DG, Heinrichs-Graham E, Larson L, Meza JL, Follett M, Forsberg E, Siuzdak G, Wilson TW, Peterson C, Mosley RL. Evaluation of the safety and immunomodulatory effects of sargramostim in a randomized, double-blind phase 1 clinical Parkinson's disease trial. NPJ Parkinsons Dis. 2017 Mar 23;3:10. doi: 10.1038/s41531-017-0013-5. eCollection 2017.
- Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Schwab AD, Thurston MJ, Abdelmoaty MM, Kumar V, Wojtkiewicz M, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. Safety, tolerability, and immune-biomarker profiling for year-long sargramostim treatment of Parkinson's disease. EBioMedicine. 2021 May;67:103380. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103380. Epub 2021 May 14.
- Olson KE, Abdelmoaty MM, Namminga KL, Lu Y, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. An open-label multiyear study of sargramostim-treated Parkinson's disease patients examining drug safety, tolerability, and immune biomarkers from limited case numbers. Transl Neurodegener. 2023 May 22;12(1):26. doi: 10.1186/s40035-023-00361-1.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Синуклеинопатии
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Нейродегенеративные заболевания
- Двигательные расстройства
- Паркинсонические расстройства
- Заболевания базальных ганглиев
- Болезнь Паркинсона
- Физиологические эффекты лекарств
- Иммунологические факторы
- Сарграмостим
Другие идентификационные номера исследования
- 0839-18-FB
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .