Leukiinin biomarkkeriarviot Parkinsonin taudin hoidon aikana
Leukiinin (Sargramostim) turvallisuus-, siedettävyys- ja biomarkkeriarviot Parkinsonin taudin pidennetyn hoidon aikana: vaiheen I pilottitutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Ensisijaiset tavoitteet: Opintotavoitteita on kolme. Ensin tutkijat määrittävät 36 kuukauden Leukine-ohjelman turvallisuuden, joka annetaan painoon perustuvana annoksena 3 µg/kg/vrk 5 päivän ajan (viikko), jota seuraa 2 päivän loma (viikonloppu). Tämä 36 kuukauden (n=10) pilottitutkimus laajentaa aiempia 2 kuukauden havainnointitestejä tavoitteenaan arvioida Leukiinin turvallisuutta Parkinsonin taudin (PD) hoidossa. Kliiniset merkit ja oireet mitataan henkilökohtaisella hyvinvoinnilla, fyysisillä ja neurologisilla tutkimuksilla (UPDRS:n osat I, II, III ja IV arvioinnit) ja verikokeilla (CBC differentiaalilla, T-solujen kokonaismäärä ja kattava metabolinen seerumipaneeli ). Toiseksi tutkijat arvioivat hoito-ohjelman siedettävyyden annostusta pienennettynä, 6 µg/kg/vrk ilman keskeytyksiä 3 µg/kg/vrk 2 päivän lääkeloman kanssa. Alennettu annos valittiin syöpään liittyvien sairauksien hoidossa havaitun tunnetun siedettävyyden ja rinnakkaiseen immuunijärjestelmän palautumisen perusteella. Potilaspopulaation haurauden ja aiemmin todettujen haittatapahtumien vuoksi ehdotetut annoksen pienennykset ovat perusteltuja.
Toissijaiset tavoitteet:
36 kuukauden aikana tutkitaan hoidon vaikutuksia määriteltyihin adaptiivisiin immuunivajeisiin PD:ssä mitattuna ääreisveren mononukleaaristen solujen analyysillä, jotka on kerätty ennen leukiiniannon, sen aikana ja sen jälkeen. Yksittäisiä T-soluparametreja, jotka sisältävät yhteyksiä T-solujen toiminnan ja alaryhmäanalyysien sekä kliinisten neurologisten merkkien ja oireiden välillä, tutkitaan. Nämä immuuniparametrit tutkitaan sarjassa, koska ne voivat myötävaikuttaa immuunivajeeseen PD:ssä. Siten T-solujen fenotyyppien ja/tai toiminnan muutosten ajoitetut analyysit valmistuvat. Lisäksi tutkijat arvioivat PD:n immuunivajeen toiminnallisen vakauden ja määrittävät, ovatko PD:n immuunivajeet johdonmukaisia perustietojen keruun aikana. Mahdolliset Leukiinin aiheuttamat motorisen ohjauksen ja liikkuvuuden parannukset määritetään arvioimalla UPDRS-osien I, II, III ja IV pisteet hoidon jälkeen ja hoidon aikana. Erityisesti tämän kuuden kuukauden hoitotutkimuksen aikana arvioidaan erilaisia biomarkkereita, mukaan lukien: immuuniaktivaation T-solumarkkerit, DNA:n metylaatiostatus sekä B-solu- ja luuytimen progenitorisolumarkkerit. Toivomme paljastavamme Treg-induktion ajan kulumisen sekä yhdistävämme leukiinihoidon farmakokinetiikan (ei aiemmin kirjattu) muutoksiin tietyissä biomarkkereissa. Lisäksi muutokset humoraalisessa vasteessa laajennetun leukiinihoidon jälkeen arvioidaan mittaamalla leukiinivasta-aineiden läsnäolo ja muutokset B-solujen esiintymistiheydessä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Yhdysvallat, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
1. Bradykinesian alkaminen ja yksi tai molemmat seuraavista: lepovapina ja/tai jäykkyys
2. Kliinisten oireiden epäsymmetrinen ilmaantuminen
3. Progressiiviset motoriset oireet
4. Alkuikä 35-85 vuotta
5. PD-oireiden kesto vähintään 3 vuotta
6. Naishenkilöiden on oltava joko:
- Ei raskaana, ei imetä eikä suunnittele raskautta tutkimuksen aikana;
- Ei hedelmällisessä iässä, määritellään henkilöksi, joka on ollut postmenopausaalisessa vähintään 1 vuoden ja jonka follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on laboratoriossa määritellyllä postmenopausaalisella alueella, tai joka on steriloitu kirurgisesti tai jolle on tehty kohdunpoisto vähintään 3 kuukautta ennen tämän oikeudenkäynnin alku; tai
Jos olet hedelmällisessä iässä, hänen on suostuttava tehokkaan raskauden välttämismenetelmän käyttämiseen kokeen loppuun asti, ja hänellä on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-HCG) -testi. Tehokkaita menetelmiä raskauden välttämiseksi ovat johdonmukaisesti ja oikein käytetyt ehkäisymenetelmät (mukaan lukien implantoitavat ehkäisyvälineet, injektoitavat ehkäisyvälineet, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, transdermaaliset ehkäisyvälineet, kohdunsisäiset välineet, spermisidillä varustettu pallea, spermisidillä varustettu miehen tai naisen kondomi tai kohdunkaulan korkki), raittius tai steriili seksikumppani.
7. On oltava aste 4 tai vähemmän Hoehnin ja Yahrin asteikon mukaan
Poissulkemiskriteerit:
1. Parkinson-plus-sairauden epätyypilliset piirteet (progressiivinen supranukleaarinen halvaus (PSP), monisysteeminen atrofia (MSA), kortikobasaalinen rappeuma (CBD)), mukaan lukien pikkuaivomerkit, supranukleaarinen katsehalvaus, apraksia ja muut aivokuoren merkit tai näkyvä autonominen vajaatoiminta
2. Neuroleptihoito parkinsonismin alkaessa
3. Aktiivinen hoito neurolepteillä tutkimukseen tullessa
4. Toistuvien aivohalvausten historia ja parkinsonismin asteittainen eteneminen
5. Toistuva päävamman historia
6. Varman enkefaliitin historia
7. Useampi kuin yksi verisukulainen, jolla on diagnosoitu PD
8. Huomattava kävelyn epätasapaino kurssin varhaisessa vaiheessa (< 5 vuotta)
9. Minimentaalisen valtiontutkinnon pistemäärä <26
10. Hematologinen pahanlaatuisuus tai koagulopatia
11. Epänormaalit verianalyysit: hematokriitti <30; WBC> 11,5; kliinisesti merkittävät laboratoriotiedot (esim. alaniiniaminotransferaasi [ALT] tai aspartaattiaminotransferaasi [AST] 3x normaalin yläraja [ULN]) tai mikä tahansa poikkeava laboratorioarvo, joka voi häiritä turvallisuuden arviointia tutkijan harkinnan mukaan; merkittävät poikkeavuudet kliinisessä tutkimuksessa, elintoiminnoissa ja kliinisen kemian tai hematologisissa tuloksissa (lukuun ottamatta Parkinsonin taudin löydöksiä), jotka voivat häiritä tutkimusta tai aiheuttaa turvallisuusriskin koehenkilölle tutkimuksen hoitamisesta vastaavan kliinisen tutkijan arvioiden mukaan osallistujia
12. Vakava lääketieteellinen sairaus tai samanaikainen sairaus, joka voi häiritä tutkimukseen osallistumista
13. Parkinsonismin aivoleikkaus (DBS, soluistutus, geeniterapia)
14. Lääkärin merkittävänä pitämä autoimmuunisairaus tai systeeminen tulehdussairaus
15. Immunostimuloiva tai immunosuppressiivinen hoito (mukaan lukien amfetamiinit tai systeemiset kortikosteroidit) 90 päivän kuluessa
16. Yksinomaan yksipuolinen parkinsonismi yli 3 vuotta
17. Tunnettu yliherkkyys GM-CSF:lle, hiivaperäisille tuotteille
18. Nykyinen litiumkäsittely
19. Henkilöt, joilla on tällä hetkellä diagnosoitu alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö/riippuvuus
20. Jokainen, joka ei ole soveltuva osallistumaan tähän tutkimuspöytäkirjaan päämiehen tai yhteistutkijan mukaan
21. Kaikki, joita on aiemmin hoidettu GM-CSF:llä immunomodulatorisena hoitona
22. Jokainen, jolla on huono laskimoyhteys
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Leukiinihoito
36 kuukauden Leukine annostus painoon perustuvana annoksena 3 µg/kg/vrk 5 päivän ajan (viikko), jota seuraa 2 päivän loma (viikonloppu)
|
Rekombinantti ihmisen GM-CSF, joka on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla käyttämällä hiivan (S. cerevisiae) ilmentämisjärjestelmää
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: kuukausittain hoidon aikana, 36 kuukauteen asti, jonka jälkeen lääke lopetetaan 1 kuukauden ajan
|
Leukiinin antamisen turvallisuutta PD:ssä tutkitaan dokumentoimalla epänormaalit tulokset CBC:stä differentiaali-, kokonais-T-solumäärällä tai kattavilla metabolisen paneelianalyyseillä; epänormaaleja fyysisiä ja/tai neurologisia tutkimustuloksia; GM-CSF:n vasta-aineiden epänormaalit tasot; kliinisesti kohoavat Unified Parkinsonin taudin arviointiasteikon (UPDRS) osien I, II, III ja IV pisteet tutkivan lääkärin määrittämänä; ja muut haittatapahtumat.
Nämä turvallisuusarvioinnit tehdään neljän viikon välein.
|
kuukausittain hoidon aikana, 36 kuukauteen asti, jonka jälkeen lääke lopetetaan 1 kuukauden ajan
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunisolufenotyypin määritys
Aikaikkuna: 36 kuukauden hoito, jota seurasi 1 kuukauden lääkkeen lopettaminen
|
Mittauksiin sisältyy muutos CD45RO+- tai FAS+-taajuuksissa CD4+ T-soluissa; muutos CD31+-taajuuksissa CD4+ T-soluissa, Teff- tai Treg-alajoukoissa; muutos ItgB7+-taajuuksissa CD4+ T-soluissa tai Teff-alajoukossa; muutos ItgB4B7+ -taajuuksissa CD4+ T-soluissa tai Treg-alajoukossa; muutos CD27+-taajuuksissa CD4+ T-soluissa, Teff- tai Treg-alajoukoissa, muutos CCR7+-taajuuksissa CD4+ T-soluissa, Teff- tai Treg-alajoukoissa; muutos FoxP3+ -taajuuksissa CD4+ T-soluissa, Teff- tai Treg-alajoukoissa; muutos CD34-, CD117- tai CD135-tasoissa; DNA:n metylaatiostatuksen muutos.
Mittaukset yhdistetään immuunisolutiheyden ja T-solujen alajoukon fenotyypin yleisten muutosten määrittämiseksi sekä hoidon aikana että sen jälkeen.
|
36 kuukauden hoito, jota seurasi 1 kuukauden lääkkeen lopettaminen
|
|
Immuunisolujen määrän määritys
Aikaikkuna: 36 kuukauden hoito, jota seurasi 1 kuukauden lääkkeen lopettaminen
|
Mittaukset sisältävät muutoksia lymfosyyttien tai CD4+ T-solujen sekä T-solujen, B-solujen ja luuytimen progenitorialaryhmien tasoissa.
|
36 kuukauden hoito, jota seurasi 1 kuukauden lääkkeen lopettaminen
|
|
Immuunisolujen toiminnan määritys
Aikaikkuna: 36 kuukauden hoito, jota seurasi 1 kuukauden lääkkeen lopettaminen
|
Mittauksiin sisältyvät muutokset T-solujen toiminnassa proliferaatio- ja suppressiomäärityksillä ja/tai muutokset B-solutoiminnassa vasta-ainetuotannon arvioiden avulla.
|
36 kuukauden hoito, jota seurasi 1 kuukauden lääkkeen lopettaminen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Howard Gendelman, MD, University of Nebraska
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Saunders JA, Estes KA, Kosloski LM, Allen HE, Dempsey KM, Torres-Russotto DR, Meza JL, Santamaria PM, Bertoni JM, Murman DL, Ali HH, Standaert DG, Mosley RL, Gendelman HE. CD4+ regulatory and effector/memory T cell subsets profile motor dysfunction in Parkinson's disease. J Neuroimmune Pharmacol. 2012 Dec;7(4):927-38. doi: 10.1007/s11481-012-9402-z. Epub 2012 Oct 11.
- Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, Mosley RL, Gendelman HE. GM-CSF induces neuroprotective and anti-inflammatory responses in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine intoxicated mice. J Neuroimmunol. 2013 Dec 15;265(1-2):1-10. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.10.009. Epub 2013 Oct 29.
- Gendelman HE, Zhang Y, Santamaria P, Olson KE, Schutt CR, Bhatti D, Shetty BLD, Lu Y, Estes KA, Standaert DG, Heinrichs-Graham E, Larson L, Meza JL, Follett M, Forsberg E, Siuzdak G, Wilson TW, Peterson C, Mosley RL. Evaluation of the safety and immunomodulatory effects of sargramostim in a randomized, double-blind phase 1 clinical Parkinson's disease trial. NPJ Parkinsons Dis. 2017 Mar 23;3:10. doi: 10.1038/s41531-017-0013-5. eCollection 2017.
- Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Schwab AD, Thurston MJ, Abdelmoaty MM, Kumar V, Wojtkiewicz M, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. Safety, tolerability, and immune-biomarker profiling for year-long sargramostim treatment of Parkinson's disease. EBioMedicine. 2021 May;67:103380. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103380. Epub 2021 May 14.
- Olson KE, Abdelmoaty MM, Namminga KL, Lu Y, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. An open-label multiyear study of sargramostim-treated Parkinson's disease patients examining drug safety, tolerability, and immune biomarkers from limited case numbers. Transl Neurodegener. 2023 May 22;12(1):26. doi: 10.1186/s40035-023-00361-1.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0839-18-FB
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .