急性骨髄性白血病（AML）患者の寛解導入および地固め療法中のポサコナゾール（PCZ）およびそのグルクロニド代謝物の薬物動態変動：錠剤製剤による共変量分析および肝毒性の潜在的リスクの評価 (Posa-Pk)
その承認された適応症の中で、ポサコナゾール (PCZ) は、侵襲性真菌感染症のリスクが高い腫瘍血液学患者の予防のために処方されています。 このアゾール系抗真菌剤は、バイオアベイラビリティが低いです。 2015 年半ばから入手可能な腸溶性錠剤の形態は、最初に使用された経口懸濁液の形態と比較して、その薬物動態プロファイルが大幅に改善されました。 The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) の推奨によると、予防に望ましい最低血清濃度は 0.7 mg/L です。 この濃度閾値は、経口懸濁液で治療された腫瘍血液学患者では達成が困難でした。
研究者らは、Noxafil® 錠剤の予防投与を受けている 91 人の腫瘍血液学患者から 201 の残留 PCZ 血清濃度の結果を遡及的に収集し、分析しました。 PCZ の濃度の中央値は 1.08 mg/L でした。 この研究では、タブレット PCZ の薬物動態は、個人間で大きな変動性を示しました。 したがって、濃度の 25% は推奨閾値の 0.7 mg/L (25% パーセンタイル = 0.69 mg/L) を下回ったままでしたが、PCZ への曝露は 10% のケースで 2.63 mg/L を超えていました。 しかし、このレベルの曝露では明らかな肝臓への影響はありませんでした。 それにもかかわらず、血清PCZ濃度と肝毒性の発生との間の仮説的な関係を明らかにするには、より大きなコホートを含むさらなる研究が必要です.
さらに、研究者らは、PCZ 暴露に大きな個人差があることを発見しました (CV = 48.8%)。 特に白血病患者では。 この変動性は、PCZ の薬物動態 (吸収、分布、代謝など) に影響を与える可能性のある患者の生理病理学的状態の治療中の変更、および可能な薬物動態学的薬物相互作用の影響におそらく関連しています。
PCZ の代謝は、主にウリジン二リン酸 (UDP)-グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A4 (UGT1A4) 経路によって媒介されます。 PCZ の肝臓での代謝は、他のアゾール (イトラコナゾールやボリコナゾールなど) と比較して低いですが、UGT1A4 の代謝能力の違いにより、PCZ への曝露が変わる可能性があります。 経口懸濁液の形態に関する以前の研究では、低濃度の PCZ が PCZ-グルクロニド / PCZ 濃度の比率が高いことに関連していることが示されていました。 UGT1A4 をコードする遺伝子の 2 つの遺伝的バリアントは、UGT1A4 を介したグルクロニド薬の代謝クリアランスの減少と関連しています。 最近の研究では、UGT1A4 多型の存在下で PCZ への曝露が少ないことが示唆されています。
研究者のプロジェクトの主な目的は、急性骨髄性白血病の強力な化学療法 (誘導および強化) によって治療された均質な患者集団において、錠剤製剤で投与された PCZ の薬物動態を前向きに研究することであり、特に:
- 高濃度の PCZ に対する臨床的および生物学的耐性
- PCZおよびPCZ-グルクロニド比に対する臨床的および人口統計学的共変量の影響
- PCZ 代謝に対する UGT1A4 の遺伝的バリアントの影響 (PCZ-グルクロニド / PCZ 比)。
調査の概要
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sophie Ducastelle-lepretre
- 電話番号：+33 04 78 86 22 36
- メール：Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Mohamed EL HAMRI
- 電話番号：+33 04 78 86 22 20
- メール：mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
研究場所
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Pierre-Bénite、フランス
- 募集
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
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副調査官：
- Marie Balsat, MD
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副調査官：
- Fiorenza Barraco, MD
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副調査官：
- Gaëlle Fossard, MD
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コンタクト：
- Sophie DUCASTELLE-LEPRETRE, MD
- 電話番号：+33 04 78 86 22 36
- メール：Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
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コンタクト：
- Mohamed EL HAMRI, MD
- 電話番号：+33 04 78 86 22 20
- メール：mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
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主任研究者：
- Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
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副調査官：
- Xavier THOMAS, MD
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副調査官：
- Etienne PAUBELLE, MD
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副調査官：
- Hélène Labussiere-Wallet, MD
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副調査官：
- Eric Wattel
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副調査官：
- Marie Virginie Larcher, MD
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副調査官：
- Clement Rocher, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上の患者
- -急性骨髄性白血病（AML3）を除く骨髄異形成症候群または治療関連AMLに続発するAML de novoまたはAMLの患者（AML3）
- -白血病の治療のために入院している患者（導入化学療法または強化）
- 一般的な状態が保持されます (ECOG パフォーマンス スケール ≤ 3)
- アラニンアミノトランスフェラーゼ アスパラギン酸トランスアミナーゼ (ASAT) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALAT) が正常上限 (ULN) の ≤ 2.5 倍、総ビリルビンが ULN の ≤ 2 倍、クレアチニン < 150 μmol/L これらの生物学的異常が白血病に関連している場合を除く
- 社会保障制度（社会保障またはユニバーサル・メディカル・カバレッジ）に加入している患者または受益者
- 情報シートを読んで理解し、インフォームド コンセントに署名したこと
除外基準:
- 急性前骨髄球性白血病（AML3）の患者
- -少なくとも2年間の制御されていない癌の病歴
- -この研究の目的を妨げる可能性のある別の臨床研究に含まれる患者
- ポサコナゾール以外の抗真菌薬による治療
- -包含時の重度の制御されていない感染
- -HIV 1または2またはヒトT細胞リンパ腫ウイルス（HTLV 1）または2の陽性の血清学、またはB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）による活動的なウイルス感染
- 妊婦（ベータ陽性HCG）または授乳中の女性
- Noxafil®による治療中に効果的な避妊の使用を正当化できない出産の可能性のある女性
- 後見人、学芸員または司法の保護下にある、無力な患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：ヘルスサービス研究
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：ポサコナゾールの薬物動態
PCZ製剤錠剤による抗真菌予防を受けていた、寛解導入および強化における集中化学療法で治療された18歳以上のAML患者。
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療開始から導入期終了までのポサコナゾールとその代謝産物の血中濃度の推移（薬物動態）。
時間枠：21日目
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ポサコナゾール（PCZ）治療は、導入/強化療法の開始時に1日目に開始されます。
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21日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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UGT1A4の遺伝子バリアントの配列決定による検索と同定
時間枠：診断時
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UGT1A4 遺伝子の多型の研究のための血液サンプル (5 mL) は、誘導の開始前に実行されます。
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診断時
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 69HCL18_0429
- 2018-003488-67 (その他の識別子：ID-RCB)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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