Farmakokinetická variabilita posakonazolu (PCZ) a jeho glukuronidového metabolitu během indukční a konsolidační léčby u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML): kovariátní analýza s formulací tablet a hodnocení potenciálního rizika hepatotoxicity (Posa-Pk)
Z povolených indikací je posakonazol (PCZ) předepisován k profylaxi u onkohematologických pacientů s vysokým rizikem invazivních mykotických infekcí. Toto azolové antimykotikum má nízkou biologickou dostupnost. Forma enterosolventních tablet dostupná od poloviny roku 2015 výrazně zlepšila svůj farmakokinetický profil ve srovnání s původně používanou formou perorální suspenze. Podle doporučení The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) je minimální sérová koncentrace žádoucí pro profylaxi 0,7 mg/l. Tohoto koncentračního prahu bylo obtížné dosáhnout u onkohematologických pacientů léčených perorální suspenzí.
Výzkumníci retrospektivně shromáždili a analyzovali 201 výsledků reziduálních sérových koncentrací PCZ od 91 onkohematologických pacientů na profylaxi tabletami Noxafil®. Střední koncentrace PCZ byla 1,08 mg/l. V této studii farmakokinetika tablet-PCZ vykazovala významnou interindividuální variabilitu. Zatímco tedy 25 % koncentrací zůstalo pod doporučeným prahem 0,7 mg/l (25 % percentil = 0,69 mg/l), expozice PCZ byla vyšší než 2,63 mg/l v 10 % případů. Tato úroveň expozice však neměla zjevné jaterní důsledky. K objasnění hypotetického vztahu mezi koncentrací PCZ v séru a výskytem hepatální toxicity jsou však zapotřebí další studie zahrnující větší kohorty.
Kromě toho výzkumníci zjistili významnou intraindividuální variabilitu v expozici PCZ (CV = 48,8 %), zejména u leukemických pacientů. Tato variabilita pravděpodobně souvisí s modifikací během léčby fyziopatologických stavů pacienta, která pravděpodobně ovlivní farmakokinetiku PCZ (absorpce, distribuce, metabolismus atd.) a také účinek možných farmakokinetických lékových interakcí.
Metabolismus PCZ je zprostředkován primárně cestou uridindifosfát (UDP)-glukuronosyltransferázy 1A4 (UGT1A4). Ačkoli jaterní metabolismus PCZ je nízký ve srovnání s jinými azoly (jako je itrakonazol nebo vorikonazol), rozdíly v metabolické kapacitě UGT1A4 mohou změnit expozici PCZ. Předchozí studie formy perorální suspenze ukázala, že nízké koncentrace PCZ byly spojeny s vysokým poměrem koncentrací PCZ-glukuronidu/PCZ. Dvě genetické varianty genu kódujícího UGT1A4 jsou spojeny se snížením metabolické clearance glukuronidových léků prostřednictvím UGT1A4. Nedávná studie naznačuje menší expozici PCZ v přítomnosti polymorfismu UGT1A4.
Hlavním cílem projektu řešitele je prospektivně studovat u homogenní populace pacientů léčených intenzivní chemoterapií pro akutní myeloidní leukémii (indukce a konsolidace) farmakokinetiku PCZ podávaného v jeho tabletové formě, a to zejména:
- Klinická a biologická tolerance vysokých koncentrací PCZ
- Vliv klinických a demografických kovariát na poměr PCZ a PCZ-glukuronid
- Vliv genetických variant UGT1A4 na metabolismus PCZ (poměr PCZ-glukuronid / PCZ).
Přehled studie
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Sophie Ducastelle-lepretre
- Telefonní číslo: +33 04 78 86 22 36
- E-mail: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Mohamed EL HAMRI
- Telefonní číslo: +33 04 78 86 22 20
- E-mail: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
Studijní místa
-
-
-
Pierre-Bénite, Francie
- Nábor
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Marie Balsat, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Fiorenza Barraco, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Gaëlle Fossard, MD
-
Kontakt:
- Sophie DUCASTELLE-LEPRETRE, MD
- Telefonní číslo: +33 04 78 86 22 36
- E-mail: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
-
Kontakt:
- Mohamed EL HAMRI, MD
- Telefonní číslo: +33 04 78 86 22 20
- E-mail: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Xavier THOMAS, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Etienne PAUBELLE, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Hélène Labussiere-Wallet, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Eric Wattel
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Marie Virginie Larcher, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Clement Rocher, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacient ve věku 18 let nebo starší
- Pacienti s AML de novo nebo sekundární k myelodysplastickému syndromu nebo AML související s léčbou kromě akutní myeloidní leukémie (AML3)
- Pacient hospitalizovaný kvůli léčbě leukémie (indukční chemoterapie nebo konsolidace)
- Obecný stav zachován (stupnice výkonu ECOG ≤ 3)
- alaninaminotransferáza aspartáttransamináza (ASAT) a alaninaminotransferáza (ALAT) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin ≤2násobek ULN, kreatinin <150 μmol/l, pokud tyto biologické abnormality nesouvisejí s leukémií
- Pacienti přidružení nebo příjemci systému sociálního zabezpečení (sociální zabezpečení nebo univerzální lékařské krytí)
- Po přečtení a pochopení informačního listu a podepsání informovaného souhlasu
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (AML3)
- Anamnéza nekontrolované rakoviny po dobu nejméně dvou let
- Pacient zařazený do jiné klinické studie, která může narušovat cíle této studie
- Léčba jinými antimykotiky než posakonazolem
- Těžká nekontrolovaná infekce v době zařazení
- Pozitivní sérologie na HIV 1 nebo 2 nebo lidský T-buněčný lymfomový virus (HTLV 1) nebo 2 nebo aktivní virovou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
- Těhotná žena (beta pozitivní HCG) nebo kojící žena
- Žena ve fertilním věku, která nemůže ospravedlnit používání účinné antikoncepce během léčby přípravkem Noxafil®
- Pacient v nezpůsobilosti, pod opatrovnictvím, kurátory nebo ochranou spravedlnosti
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Výzkum zdravotnických služeb
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Farmakokinetika posakonazolu
Pacienti s AML ve věku nad 18 let léčení intenzivní chemoterapií v indukci a konsolidaci, která byla v antimykotické profylaxi tabletami PCZ.
|
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vývoj koncentrace posakonazolu a jeho metabolitu v krvi od začátku léčby do konce indukční fáze (farmakokinetika).
Časové okno: Den 21
|
Léčba posakonazolem (PCZ) bude zahájena 1. den na začátku indukční/konsolidační terapie.
|
Den 21
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vyhledávání a identifikace sekvenováním genových variant UGT1A4
Časové okno: Při diagnóze
|
Vzorek krve (5 ml) pro studium polymorfismů genu UGT1A4 bude proveden před zahájením indukce.
|
Při diagnóze
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Antagonisté hormonů
- Antifungální látky
- Inhibitory syntézy steroidů
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitární činidla
- Inhibitory 14-alfa demetylázy
- Trypanocidní činidla
- Posakonazol
Další identifikační čísla studie
- 69HCL18_0429
- 2018-003488-67 (Jiný identifikátor: ID-RCB)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Leukémie, myeloidní, akutní
-
Ege UniversityDokončeno
-
Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.Nábor
-
Michael BurkeChildren's Hospitals and Clinics of MinnesotaUkončeno
-
Ministry of Health, MalaysiaNeznámý
-
First Affiliated Hospital of Harbin Medical UniversityNeznámýLeukémie, chronický myeloidČína
-
Samsung Medical CenterNeznámý
-
University of Michigan Rogel Cancer CenterStaženoLeukémie, chronický myeloidSpojené státy
-
Novartis PharmaceuticalsNábor
-
Novartis PharmaceuticalsDokončenoLeukémie, chronický myeloidSpojené státy
-
Astellas Pharma Global Development, Inc.DokončenoLeukémie, akutní myeloid (AML)Japonsko, Spojené státy, Belgie, Kanada, Francie, Německo, Izrael, Itálie, Polsko, Španělsko, Tchaj-wan, Spojené království, Jižní Korea, Turecko (Türkiye)