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Variabilität der Pharmakokinetik von Posaconazol (PCZ) und seines Glucuronid-Metaboliten während Induktions- und Konsolidierungsbehandlungen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML): eine Kovariatenanalyse mit der Tablettenformulierung und Bewertung des potenziellen Risikos einer Hepatotoxizität (Posa-Pk)

23. Februar 2022 aktualisiert von: Hospices Civils de Lyon

Posaconazol (PCZ) gehört zu den zugelassenen Indikationen und wird zur Prophylaxe bei Onko-Hämatologie-Patienten mit hohem Risiko für invasive Pilzinfektionen verschrieben. Dieses Azol-Antimykotikum hat eine geringe Bioverfügbarkeit. Die seit Mitte 2015 erhältliche magensaftresistente Tablettenform hat ihr pharmakokinetisches Profil im Vergleich zu der ursprünglich verwendeten oralen Suspensionsform deutlich verbessert. Gemäß den Empfehlungen der European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) beträgt die für die Prophylaxe wünschenswerte minimale Serumkonzentration 0,7 mg/L. Diese Konzentrationsschwelle war bei onkohämatologischen Patienten, die mit Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, schwer zu erreichen.

Die Prüfärzte sammelten und analysierten retrospektiv 201 Ergebnisse der restlichen PCZ-Serumkonzentrationen von 91 Onko-Hämatologie-Patienten unter Noxafil®-Tabletten-Prophylaxe. Die mittlere Konzentration von PCZ betrug 1,08 mg/l. In dieser Studie zeigte die Pharmakokinetik von Tablet-PCZ eine signifikante interindividuelle Variabilität. Während also 25 % der Konzentrationen unter dem empfohlenen Schwellenwert von 0,7 mg/l (25 %-Perzentil = 0,69 mg/l) blieben, lag die PCZ-Exposition in 10 % der Fälle über 2,63 mg/l. Diese Expositionshöhe hatte jedoch keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Leber. Dennoch sind weitere Studien mit größeren Kohorten erforderlich, um einen hypothetischen Zusammenhang zwischen der Serum-PCZ-Konzentration und dem Auftreten von Lebertoxizität zu klären.

Darüber hinaus fanden die Forscher eine signifikante intraindividuelle Variabilität der PCZ-Exposition (CV = 48,8 %). besonders bei Leukämiepatienten. Diese Variabilität hängt wahrscheinlich mit einer Modifikation während der Behandlung der physiopathologischen Zustände des Patienten zusammen, die wahrscheinlich die Pharmakokinetik von PCZ (Resorption, Verteilung, Metabolismus usw.) sowie die Wirkung möglicher pharmakokinetischer Arzneimittelwechselwirkungen beeinflusst.

Der Metabolismus von PCZ wird hauptsächlich durch den Uridindiphosphat (UDP)-Glucuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4)-Weg vermittelt. Obwohl der hepatische Metabolismus von PCZ im Vergleich zu anderen Azolen (wie Itraconazol oder Voriconazol) gering ist, können Unterschiede in der Stoffwechselkapazität von UGT1A4 die PCZ-Exposition verändern. Eine frühere Studie zur oralen Suspensionsform hatte gezeigt, dass niedrige PCZ-Konzentrationen mit einem hohen Verhältnis von PCZ-Glucuronid/PCZ-Konzentrationen einhergingen. Zwei genetische Varianten des für UGT1A4 kodierenden Gens sind mit einer Verringerung der metabolischen Clearance von Glucuronid-Medikamenten über UGT1A4 verbunden. Eine kürzlich durchgeführte Studie deutet auf eine geringere Exposition gegenüber PCZ in Gegenwart von UGT1A4-Polymorphismus hin.

Das Hauptziel des Prüferprojekts ist die prospektive Untersuchung der Pharmakokinetik von PCZ in Tablettenform in einer homogenen Population von Patienten, die mit intensiver Chemotherapie gegen akute myeloische Leukämie (Induktion und Konsolidierung) behandelt werden, und insbesondere:

  • Klinische und biologische Verträglichkeit hoher PCZ-Konzentrationen
  • Der Einfluss klinischer und demografischer Kovariaten auf PCZ und das PCZ-Glucuronid-Verhältnis
  • Der Einfluss genetischer Varianten von UGT1A4 auf den PCZ-Metabolismus (PCZ-Glucuronid/PCZ-Verhältnis).

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

120

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

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Studienorte

  • Frankreich
      • Pierre-Bénite, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
        • Unterermittler:
          • Marie Balsat, MD
        • Unterermittler:
          • Fiorenza Barraco, MD
        • Unterermittler:
          • Gaëlle Fossard, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
        • Unterermittler:
          • Xavier THOMAS, MD
        • Unterermittler:
          • Etienne PAUBELLE, MD
        • Unterermittler:
          • Hélène Labussiere-Wallet, MD
        • Unterermittler:
          • Eric Wattel
        • Unterermittler:
          • Marie Virginie Larcher, MD
        • Unterermittler:
          • Clement Rocher, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Patient ab 18 Jahren
  2. Patienten mit AML de novo oder sekundär zu myelodysplastischem Syndrom oder therapiebedingter AML außer akuter myeloischer Leukämie (AML3)
  3. Patient stationär zur Behandlung von Leukämie (Induktions-Chemotherapie oder Konsolidierung)
  4. Allgemeinzustand erhalten (ECOG-Leistungsskala ≤ 3)
  5. Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Transaminase (ASAT) und Alanin-Aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 2-fache ULN, Kreatinin < 150 μmol/l, es sei denn, diese biologischen Anomalien stehen im Zusammenhang mit Leukämie
  6. Patienten, die Mitglied oder Begünstigte eines Sozialversicherungssystems sind (Sozialversicherung oder universelle Krankenversicherung)
  7. Nachdem Sie das Informationsblatt gelesen und verstanden und die Einverständniserklärung unterzeichnet haben

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (AML3)
  2. Vorgeschichte von unkontrolliertem Krebs seit mindestens zwei Jahren
  3. Patient, der in eine andere klinische Studie aufgenommen wurde, die die Ziele dieser Studie beeinträchtigen könnte
  4. Behandlung mit einem anderen Antimykotikum als Posaconazol
  5. Schwere unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Aufnahme
  6. Positive Serologie für HIV 1 oder 2 oder humanes T-Zell-Lymphomvirus (HTLV 1) oder 2 oder aktive Virusinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
  7. Schwangere (beta-positives HCG) oder Stillende
  8. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Noxafil® nicht rechtfertigen kann
  9. Patient handlungsunfähig, unter Vormundschaft, Kuratoren oder Rechtspfleger

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Versorgungsforschung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Pharmakokinetik von Posaconazol
Patienten mit AML im Alter von über 18 Jahren, die mit einer intensiven Chemotherapie zur Induktion und Konsolidierung behandelt wurden und die unter antimykotischer Prophylaxe mit Tabletten der PCZ-Formulierung standen.
Arzneimittel: Posaconazol
  • PCZ wird wie empfohlen in Tablettenform mit einer Anfangsdosis von 300 mg zweimal täglich am ersten Tag und dann einmal täglich mit einer Dosis von 300 mg an den folgenden Tagen angewendet.
  • Die PCZ-Prophylaxe wird am selben Tag wie der Beginn der Chemotherapie begonnen und bis zum Ende der Aplasie fortgesetzt.
  • Die Dosierung des PCZ kann entsprechend den Ergebnissen des PCZ-Assays angepasst werden. Sie kann unterbrochen werden, wenn der Transaminasenspiegel mehr als dreimal so hoch ist wie normal (3N) oder aufgrund einer ärztlichen Entscheidung.
Andere Namen:
  • PCZ

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Entwicklung der Blutkonzentration von Posaconazol und seines Metaboliten vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Induktionsphase (Pharmakokinetik).
Zeitfenster: Tag 21

Die Behandlung mit Posaconazol (PCZ) beginnt an Tag 1 zu Beginn der Induktions-/Konsolidierungstherapie.

  • Für die pharmakokinetische Studie von PCZ während der Induktion werden an den Tagen 3, 7, 14 und 21 Blutproben (5 ml) entnommen. An den Tagen 3, 7, 14 und 21 werden Prädosen (kurz vor einer Tagesdosis) oder Talkonzentrationen (C0) gesammelt. Eine Spitzenkonzentration (3 Stunden nach der Verabreichung) wird ebenfalls am 14. Tag gemessen.
  • Nach Erreichen einer vollständigen Remission erhalten die Patienten eine Konsolidierungskur. Während der Festigungskuren werden an den Tagen 3, 7, 14 und 21 Talkonzentrationen erhoben. Eine Spitzenkonzentration (3 Stunden nach der Verabreichung) wird ebenfalls am 14. Tag gemessen.
Tag 21

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Suche und Identifizierung durch Sequenzierung von Genvarianten von UGT1A4
Zeitfenster: Bei Diagnose
Die Blutprobe (5 ml) für die Untersuchung von Polymorphismen des UGT1A4-Gens wird vor Beginn der Induktion durchgeführt.
Bei Diagnose

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

10. Dezember 2018

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

10. April 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

10. April 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. November 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Januar 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

8. Januar 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

24. Februar 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Februar 2022

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 69HCL18_0429
  • 2018-003488-67 (Andere Kennung: ID-RCB)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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