Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Zmienność farmakokinetyki pozakonazolu (PCZ) i jego metabolitu glukuronidu podczas leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML): analiza współzmiennych z postacią tabletek i ocena potencjalnego ryzyka hepatotoksyczności (Posa-Pk)

23 lutego 2022 zaktualizowane przez: Hospices Civils de Lyon

Wśród dopuszczonych wskazań pozakonazol (PCZ) jest przepisywany w profilaktyce u pacjentów onkohematologicznych z dużym ryzykiem inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Ten azolowy środek przeciwgrzybiczy ma niską biodostępność. Dostępna od połowy 2015 roku postać tabletek powlekanych dojelitowych znacznie poprawiła swój profil farmakokinetyczny w porównaniu z pierwotnie stosowaną postacią zawiesiny doustnej. Zgodnie z zaleceniami The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) minimalne stężenie w surowicy pożądane w profilaktyce wynosi 0,7 mg/l. Ten próg stężenia był trudny do osiągnięcia u pacjentów onkohematologicznych leczonych zawiesiną doustną.

Badacze retrospektywnie zebrali i przeanalizowali 201 wyników resztkowych stężeń PCZ w surowicy od 91 pacjentów onkohematologicznych stosujących profilaktycznie tabletki Noxafil®. Mediana stężenia PCZ wynosiła 1,08 mg/l. W tym badaniu farmakokinetyka tabletki-PCZ wykazała znaczną zmienność międzyosobniczą. Tak więc, podczas gdy 25% stężeń pozostawało poniżej zalecanego progu 0,7 mg/l (25% percentyl = 0,69 mg/l), ekspozycja na PCZ była większa niż 2,63 mg/l w 10% przypadków. Ten poziom narażenia nie miał jednak oczywistego wpływu na wątrobę. Niemniej jednak potrzebne są dalsze badania z udziałem większych kohort, aby wyjaśnić hipotetyczny związek między stężeniem PCZ w surowicy a występowaniem toksyczności wątrobowej.

Ponadto badacze stwierdzili znaczną zmienność osobniczą w ekspozycji na PCZ (CV = 48,8%), zwłaszcza u pacjentów z białaczką. Ta zmienność jest prawdopodobnie związana z modyfikacją podczas leczenia stanów fizjopatologicznych pacjenta, która może mieć wpływ na farmakokinetykę PCZ (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm itp.), jak również z wpływem możliwych farmakokinetycznych interakcji lekowych.

W metabolizmie PCZ pośredniczy głównie szlak difosforanu urydyny (UDP)-glukuronylotransferazy 1A4 (UGT1A4). Chociaż wątrobowy metabolizm PCZ jest niski w porównaniu z innymi azolami (takimi jak itrakonazol lub worykonazol), różnice w zdolności metabolicznej UGT1A4 mogą zmieniać ekspozycję na PCZ. Poprzednie badanie postaci zawiesiny doustnej wykazało, że niskie stężenia PCZ były związane z wysokim stosunkiem stężeń PCZ-glukuronidu / PCZ. Dwa warianty genetyczne genu kodującego UGT1A4 są związane ze zmniejszeniem klirensu metabolicznego leków glukuronidowych poprzez UGT1A4. Niedawne badanie sugeruje mniejszą ekspozycję na PCZ w obecności polimorfizmu UGT1A4.

Głównym celem projektu badacza jest prospektywne zbadanie w jednorodnej populacji pacjentów leczonych intensywną chemioterapią z powodu ostrej białaczki szpikowej (indukcja i konsolidacja) farmakokinetyki PCZ podawanej w postaci tabletek, a w szczególności:

  • Kliniczna i biologiczna tolerancja wysokich stężeń PCZ
  • Wpływ współzmiennych klinicznych i demograficznych na stosunek PCZ i PCZ-glukuronidy
  • Wpływ wariantów genetycznych UGT1A4 na metabolizm PCZ (stosunek PCZ-glukuronid / PCZ).

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

120

Faza

  • Nie dotyczy

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Francja
      • Pierre-Bénite, Francja
        • Rekrutacyjny
        • Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
        • Pod-śledczy:
          • Marie Balsat, MD
        • Pod-śledczy:
          • Fiorenza Barraco, MD
        • Pod-śledczy:
          • Gaëlle Fossard, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
        • Pod-śledczy:
          • Xavier THOMAS, MD
        • Pod-śledczy:
          • Etienne PAUBELLE, MD
        • Pod-śledczy:
          • Hélène Labussiere-Wallet, MD
        • Pod-śledczy:
          • Eric Wattel
        • Pod-śledczy:
          • Marie Virginie Larcher, MD
        • Pod-śledczy:
          • Clement Rocher, MD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Pacjent w wieku 18 lat lub starszy
  2. Pacjenci z AML de novo lub wtórną do zespołu mielodysplastycznego lub AML związaną z terapią, z wyjątkiem ostrej białaczki szpikowej (AML3)
  3. Pacjent hospitalizowany w celu leczenia białaczki (chemioterapia indukcyjna lub konsolidacyjna)
  4. Zachowany stan ogólny (skala wydajności ECOG ≤ 3)
  5. aminotransferaza alaninowa transaminaza asparaginianowa (ASAT) i aminotransferaza alaninowa (ALAT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), bilirubina całkowita ≤ 2-krotność GGN, kreatynina <150 μmol / l, chyba że te nieprawidłowości biologiczne są związane z białaczką
  6. Pacjenci stowarzyszeni lub beneficjenci systemu zabezpieczenia społecznego (ubezpieczenia społeczne lub powszechne ubezpieczenie medyczne)
  7. Po przeczytaniu i zrozumieniu karty informacyjnej oraz podpisaniu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (AML3)
  2. Historia niekontrolowanego raka przez co najmniej dwa lata
  3. Pacjent włączony do innego badania klinicznego, które może kolidować z celami tego badania
  4. Leczenie lekiem przeciwgrzybiczym innym niż pozakonazol
  5. Ciężka niekontrolowana infekcja w momencie włączenia
  6. Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusa HIV 1 lub 2 lub wirusa ludzkiego chłoniaka T-komórkowego (HTLV 1) lub 2, lub aktywnej infekcji wirusowej wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
  7. Kobieta w ciąży (beta dodatni HCG) lub karmiąca piersią
  8. Kobieta w wieku rozrodczym, która nie może uzasadnić stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Noxafil®
  9. Pacjent ubezwłasnowolniony, pozostający pod kuratelą, kuratorami lub strażnikiem sprawiedliwości

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Badania usług zdrowotnych
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Inny: Farmakokinetyka pozakonazolu
Pacjenci z AML w wieku powyżej 18 lat leczeni intensywną chemioterapią w fazie indukcyjnej i konsolidacyjnej, u których zastosowano profilaktykę przeciwgrzybiczą tabletkami preparatu PCZ.
Lek: Pozakonazol
  • PCZ będzie stosowany zgodnie z zaleceniami w postaci tabletek w dawce początkowej 300 mg dwa razy dziennie pierwszego dnia, a następnie raz dziennie w dawce 300 mg w kolejnych dniach.
  • Profilaktyka PCZ zostanie rozpoczęta w tym samym dniu, w którym rozpoczęto chemioterapię i będzie kontynuowana do zakończenia aplazji.
  • Dawkę PCZ można dostosować zgodnie z wynikami testu PCZ. Można go przerwać, jeśli poziom transaminaz jest ponad 3-krotnie wyższy niż normalnie (3N) lub na podstawie decyzji lekarskiej.
Inne nazwy:
  • PCZ

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ewolucja stężenia pozakonazolu i jego metabolitu we krwi od początku leczenia do końca fazy indukcji (farmakokinetyka).
Ramy czasowe: Dzień 21

Leczenie pozakonazolem (PCZ) rozpocznie się w dniu 1 na początku terapii indukcyjnej/konsolidacyjnej.

  • Do badania farmakokinetyki PCZ podczas indukcji, próbki krwi (5 ml) zostaną pobrane w dniach 3, 7, 14 i 21. Dawki wstępne (tuż przed dawką dzienną) lub stężenia minimalne (C0) zostaną zebrane w dniach 3, 7, 14 i 21. Stężenie szczytowe (w 3 godziny po podaniu dawki) zostanie również zebrane w dniu 14.
  • Po uzyskaniu pełnej remisji pacjenci otrzymują leczenie konsolidacyjne. Podczas utwardzania konsolidacyjnego minimalne stężenia będą zbierane w dniach 3, 7, 14 i 21. Stężenie szczytowe (w 3 godziny po podaniu dawki) zostanie również zebrane w dniu 14.
Dzień 21

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wyszukiwanie i identyfikacja poprzez sekwencjonowanie wariantów genów UGT1A4
Ramy czasowe: Podczas diagnozy
Próbka krwi (5 ml) do badania polimorfizmów genu UGT1A4 zostanie pobrana przed rozpoczęciem indukcji.
Podczas diagnozy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

10 grudnia 2018

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

10 kwietnia 2023

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

10 kwietnia 2023

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

16 listopada 2018

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

3 stycznia 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

8 stycznia 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

24 lutego 2022

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

23 lutego 2022

Ostatnia weryfikacja

1 lutego 2022

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 69HCL18_0429
  • 2018-003488-67 (Inny identyfikator: ID-RCB)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj