Farmakokinetikkvariabilitet av posakonazol (PCZ) og dets glukuronidmetabolitt under induksjons- og konsolideringsbehandlinger hos pasienter med akutt myeloid leukemi (AML): en kovariatanalyse med tablettenes formulering og evaluering av den potensielle risikoen for levertoksisitet (Posa-Pk)

Blant de autoriserte indikasjonene er posakonazol (PCZ) foreskrevet for profylakse hos onkohematologiske pasienter med høy risiko for invasive soppinfeksjoner. Dette azol-soppmiddelet har lav biotilgjengelighet. Den enterisk-drasjerte tablettformen som er tilgjengelig siden midten av 2015, har forbedret sin farmakokinetiske profil betydelig sammenlignet med den orale suspensjonsformen som opprinnelig ble brukt. I henhold til anbefalingene fra The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6), er minste serumkonsentrasjon som er ønskelig for profylakse 0,7 mg/L. Denne konsentrasjonsterskelen var vanskelig å oppnå hos onkohematologiske pasienter behandlet med oral suspensjon.

Etterforskerne samlet og analyserte retrospektivt 201 resultater av gjenværende PCZ-serumkonsentrasjoner fra 91 onkohematologiske pasienter på Noxafil®-tabletterprofylakse. Mediankonsentrasjonen av PCZ var 1,08 mg/L. I denne studien viste farmakokinetikken til tablett-PCZ signifikant interindividuell variasjon. Mens 25 % av konsentrasjonene holdt seg under den anbefalte terskelen på 0,7 mg/L (25 % persentil = 0,69 mg/L), var eksponeringen for PCZ større enn 2,63 mg/L i 10 % av tilfellene. Dette eksponeringsnivået hadde imidlertid ikke åpenbare leverreaksjoner. Likevel er det nødvendig med ytterligere studier som involverer større kohorter for å klargjøre et hypotetisk forhold mellom serum PCZ-konsentrasjon og forekomsten av levertoksisitet.

I tillegg fant etterforskerne betydelig intra-individuell variasjon i PCZ-eksponering (CV = 48,8 %), spesielt hos leukemipasienter. Denne variasjonen er sannsynligvis relatert til en modifikasjon under behandlingen av de fysiopatologiske tilstandene til pasienten som sannsynligvis vil påvirke farmakokinetikken til PCZ (absorpsjon, distribusjon, metabolisme, etc.) samt effekten av mulige farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner.

Metabolismen av PCZ medieres primært av uridindifosfat (UDP)-glukuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4)-veien. Selv om levermetabolismen av PCZ er lav sammenlignet med andre azoler (som itrakonazol eller voriconazol), kan forskjeller i metabolsk kapasitet til UGT1A4 endre PCZ-eksponering. En tidligere studie av oral suspensjonsform hadde vist at lave konsentrasjoner av PCZ var assosiert med et høyt forhold mellom PCZ-glukuronid/PCZ-konsentrasjoner. To genetiske varianter av genet som koder for UGT1A4 er assosiert med en reduksjon i metabolsk clearance av glukuronidmedisiner via UGT1A4. En fersk studie antyder mindre eksponering for PCZ i nærvær av UGT1A4 polymorfisme.

Hovedmålet med etterforskerens prosjekt er å studere prospektivt i en homogen populasjon av pasienter behandlet med intensiv kjemoterapi for akutt myeloid leukemi (induksjon og konsolidering) farmakokinetikken til PCZ administrert i tablettformuleringen, og spesielt:

• Klinisk og biologisk toleranse for høye konsentrasjoner av PCZ
• Påvirkningen av kliniske og demografiske kovariater på PCZ og PCZ-glukuronidforhold
• Påvirkningen av genetiske varianter av UGT1A4 på PCZ-metabolisme (PCZ-glukuronid / PCZ-forhold).