Posakonatsolin (PCZ) ja sen glukuronidimetaboliitin farmakokinetiikan vaihtelu induktio- ja konsolidointihoidon aikana potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML): kovariaattianalyysi tablettien kanssa Formulaatio ja mahdollisen maksatoksisuuden riskin arviointi (Posa-Pk)
Sen hyväksyttyihin käyttöaiheisiin kuuluu posakonatsolia (PCZ) määrätty ennaltaehkäisyyn onkohematologisille potilaille, joilla on suuri invasiivisten sieni-infektioiden riski. Tällä atsoli-sienilääkkeellä on alhainen hyötyosuus. Vuoden 2015 puolivälistä lähtien saatavilla oleva enteropäällysteinen tablettimuoto on parantanut merkittävästi farmakokineettistä profiiliaan verrattuna alun perin käytettyyn oraaliseen suspensiomuotoon. European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) suositusten mukaan ennaltaehkäisyssä toivottava vähimmäispitoisuus seerumissa on 0,7 mg/l. Tämä pitoisuuskynnys oli vaikea saavuttaa onkohematologisilla potilailla, joita hoidettiin oraalisuspensiolla.
Tutkijat keräsivät ja analysoivat takautuvasti 201 tulosta seerumin jäännös-PCZ-pitoisuuksista 91 onkohematologisesta potilaasta, jotka käyttivät Noxafil®-tabletteja profylaktisesti. PCZ:n mediaanipitoisuus oli 1,08 mg/l. Tässä tutkimuksessa tabletti-PCZ:n farmakokinetiikka osoitti merkittävää yksilöiden välistä vaihtelua. Näin ollen vaikka 25 % pitoisuuksista pysyi suositellun kynnysarvon 0,7 mg/l (25 % prosenttipiste = 0,69 mg/l) alapuolella, PCZ:lle altistuminen oli yli 2,63 mg/l 10 %:ssa tapauksista. Tällä altistustasolla ei kuitenkaan ollut selviä maksavaikutuksia. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimuksia, joihin osallistuu suurempia kohortteja, jotta voidaan selvittää hypoteettinen suhde seerumin PCZ-pitoisuuden ja maksatoksisuuden esiintymisen välillä.
Lisäksi tutkijat havaitsivat merkittävää yksilön sisäistä vaihtelua PCZ-altistuksessa (CV = 48,8 %), erityisesti leukemiapotilailla. Tämä vaihtelu liittyy luultavasti potilaan fysiopatologisten tilojen hoidon aikana tapahtuneeseen muutokseen, joka todennäköisesti vaikuttaa PCZ:n farmakokinetiikkaan (absorptio, jakautuminen, aineenvaihdunta jne.) sekä mahdollisten farmakokineettisten lääkevuorovaikutusten vaikutukseen.
PCZ:n metabolia välittyy ensisijaisesti uridiinidifosfaatti (UDP)-glukuronosyylitransferaasi 1A4 (UGT1A4) -reitin kautta. Vaikka PCZ:n metabolia maksassa on vähäistä verrattuna muihin atsoleihin (kuten itrakonatsoliin tai vorikonatsoliin), UGT1A4:n metabolisen kapasiteetin erot voivat muuttaa PCZ-altistumista. Aiempi tutkimus oraalisuspensiomuodosta oli osoittanut, että alhaiset PCZ-pitoisuudet liittyivät korkeaan PCZ-glukuronidi/PCZ-pitoisuuksien suhteeseen. UGT1A4:ää koodaavan geenin kaksi geneettistä muunnelmaa liittyvät glukuronidilääkkeiden metabolisen puhdistuman vähenemiseen UGT1A4:n kautta. Tuoreen tutkimuksen mukaan PCZ:lle altistuminen on vähäisempää UGT1A4-polymorfismin läsnä ollessa.
Tutkijan projektin päätavoitteena on tutkia prospektiivisesti homogeenisessa potilaiden populaatiossa, joita hoidetaan intensiivisellä kemoterapialla akuutin myelooisen leukemian (induktio ja konsolidointi) tablettimuodossa annetun PCZ:n farmakokinetiikkaa ja erityisesti:
- Kliininen ja biologinen sietokyky korkeille PCZ-pitoisuuksille
- Kliinisten ja demografisten kovariaattien vaikutus PCZ- ja PCZ-glukuronidisuhteeseen
- UGT1A4:n geneettisten varianttien vaikutus PCZ-aineenvaihduntaan (PCZ-glukuronidi/PCZ-suhde).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Sophie Ducastelle-lepretre
- Puhelinnumero: +33 04 78 86 22 36
- Sähköposti: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Mohamed EL HAMRI
- Puhelinnumero: +33 04 78 86 22 20
- Sähköposti: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Pierre-Bénite, Ranska
- Rekrytointi
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
-
Alatutkija:
- Marie Balsat, MD
-
Alatutkija:
- Fiorenza Barraco, MD
-
Alatutkija:
- Gaëlle Fossard, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Sophie DUCASTELLE-LEPRETRE, MD
- Puhelinnumero: +33 04 78 86 22 36
- Sähköposti: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
-
Ottaa yhteyttä:
- Mohamed EL HAMRI, MD
- Puhelinnumero: +33 04 78 86 22 20
- Sähköposti: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
-
Päätutkija:
- Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
-
Alatutkija:
- Xavier THOMAS, MD
-
Alatutkija:
- Etienne PAUBELLE, MD
-
Alatutkija:
- Hélène Labussiere-Wallet, MD
-
Alatutkija:
- Eric Wattel
-
Alatutkija:
- Marie Virginie Larcher, MD
-
Alatutkija:
- Clement Rocher, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18-vuotias tai vanhempi potilas
- Potilaat, joilla on de novo tai myelodysplastisen oireyhtymän tai terapiaan liittyvä AML, paitsi akuutti myelooinen leukemia (AML3) AML
- Potilas, joka on sairaalahoidossa leukemian hoitoon (induktiokemoterapia tai konsolidointi)
- Yleinen tila säilynyt (ECOG-suorituskykyasteikko ≤ 3)
- alaniiniaminotransferaasi aspartaattitransaminaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa ULN, kreatiniini <150 μmol / L, elleivät nämä biologiset poikkeavuudet liity leukemiaan
- Potilaat, jotka kuuluvat sosiaaliturvajärjestelmään tai ovat sen edunsaajia (sosiaaliturva tai yleinen sairausvakuutus)
- Luettuaan ja ymmärtäneen tiedotteen ja allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (AML3)
- Hallitsematon syöpä vähintään kahden vuoden ajan
- Potilas mukana toisessa kliinisessä tutkimuksessa, joka saattaa häiritä tämän tutkimuksen tavoitteita
- Hoito muilla sienilääkkeillä kuin posakonatsolilla
- Vaikea hallitsematon infektio sisällyttämishetkellä
- Positiivinen serologia HIV 1:n tai 2:n tai ihmisen T-solulymfoomaviruksen (HTLV 1) tai 2:n suhteen tai hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama aktiivinen virusinfektio
- Raskaana oleva nainen (beetapositiivinen HCG) tai imettävä nainen
- Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei voi perustella tehokkaan ehkäisyn käyttöä Noxafil®-hoidon aikana
- Potilas, joka on toimintakyvytön, holhouksen, kuraattorin tai oikeusturvan alainen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Terveyspalvelututkimus
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Posakonatsolin farmakokinetiikka
Yli 18-vuotiaat AML-potilaat, joita hoidettiin intensiivisellä kemoterapialla induktio- ja konsolidointivaiheessa ja jotka olivat antifungaalisen eston alla PCZ-valmisteen tabletteilla.
|
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Posakonatsolin ja sen metaboliitin veren pitoisuuden kehitys hoidon alusta induktiovaiheen loppuun (farmakokinetiikka).
Aikaikkuna: Päivä 21
|
Posakonatsoli (PCZ) -hoito aloitetaan ensimmäisenä päivänä induktio-/konsolidaatiohoidon alussa.
|
Päivä 21
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etsi ja tunnista UGT1A4:n geenivariantteja sekvensoimalla
Aikaikkuna: Diagnoosin yhteydessä
|
Verinäyte (5 ml) UGT1A4-geenin polymorfismien tutkimista varten otetaan ennen induktion aloittamista.
|
Diagnoosin yhteydessä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Leukemia
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Hormoniantagonistit
- Antifungaaliset aineet
- Steroidisynteesin estäjät
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- 14-alfa-demetylaasi-inhibiittorit
- Trypanosidiset aineet
- Posakonatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- 69HCL18_0429
- 2018-003488-67 (Muu tunniste: ID-RCB)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .