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Variabilité pharmacocinétique du posaconazole (PCZ) et de son métabolite glucuronide pendant les traitements d'induction et de consolidation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) : une analyse covariable avec la formulation des comprimés et l'évaluation du risque potentiel d'hépatotoxicité (Posa-Pk)

23 février 2022 mis à jour par: Hospices Civils de Lyon

Parmi ses indications autorisées, le posaconazole (PCZ) est prescrit en prophylaxie chez les patients en onco-hématologie à haut risque d'infections fongiques invasives. Cet antifongique azolé a une faible biodisponibilité. La forme comprimés entérosolubles disponible depuis mi-2015 a significativement amélioré son profil pharmacocinétique par rapport à la forme suspension buvable initialement utilisée. Selon les recommandations de l'European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6), la concentration sérique minimale souhaitable pour la prophylaxie est de 0,7 mg/L. Ce seuil de concentration était difficile à atteindre chez les patients en onco-hématologie traités par suspension buvable.

Les enquêteurs ont rétrospectivement recueilli et analysé 201 résultats de concentrations sériques résiduelles de PCZ chez 91 patients en onco-hématologie sous prophylaxie par comprimés Noxafil®. La concentration médiane de PCZ était de 1,08 mg/L. Dans cette étude, la pharmacocinétique du comprimé-PCZ a montré une variabilité interindividuelle significative. Ainsi, alors que 25 % des concentrations restaient sous le seuil recommandé de 0,7 mg/L (centile 25 % = 0,69 mg/L), l'exposition au PCZ était supérieure à 2,63 mg/L dans 10 % des cas. Ce niveau d'exposition n'a toutefois pas eu de retentissement hépatique évident. Néanmoins, d'autres études impliquant des cohortes plus importantes sont nécessaires pour clarifier une relation hypothétique entre la concentration sérique de PCZ et la survenue d'une toxicité hépatique.

De plus, les chercheurs ont trouvé une variabilité intra-individuelle significative de l'exposition au PCZ (CV = 48,8 %). surtout chez les patients leucémiques. Cette variabilité est probablement liée à une modification au cours du traitement des conditions physiopathologiques du patient susceptible d'impacter la pharmacocinétique du PCZ (absorption, distribution, métabolisme, etc.) ainsi qu'à l'effet d'éventuelles interactions médicamenteuses pharmacocinétiques.

Le métabolisme de la PCZ est principalement médié par la voie uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase 1A4 (UGT1A4). Bien que le métabolisme hépatique du PCZ soit faible par rapport à d'autres azoles (tels que l'itraconazole ou le voriconazole), des différences dans la capacité métabolique de l'UGT1A4 peuvent modifier l'exposition au PCZ. Une précédente étude de la forme suspension buvable avait montré que de faibles concentrations de PCZ étaient associées à un rapport élevé des concentrations de PCZ-glucuronide/PCZ. Deux variants génétiques du gène codant pour UGT1A4 sont associés à une diminution de la clairance métabolique des médicaments glucuronides via UGT1A4. Une étude récente suggère une moindre exposition au PCZ en présence du polymorphisme UGT1A4.

L'objectif principal du projet de l'investigateur est d'étudier de manière prospective dans une population homogène de patients traités par chimiothérapie intensive pour une leucémie aiguë myéloïde (induction et consolidation) la pharmacocinétique du PCZ administré sous sa forme comprimé, et en particulier :

  • Tolérance clinique et biologique des concentrations élevées de PCZ
  • L'influence des covariables cliniques et démographiques sur la PCZ et le rapport PCZ-glucuronide
  • L'influence des variants génétiques de l'UGT1A4 sur le métabolisme du PCZ (rapport PCZ-glucuronide/PCZ).

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

120

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Pierre-Bénite, France
        • Recrutement
        • Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
        • Sous-enquêteur:
          • Marie Balsat, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Fiorenza Barraco, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Gaëlle Fossard, MD
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Xavier THOMAS, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Etienne PAUBELLE, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Hélène Labussiere-Wallet, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Eric Wattel
        • Sous-enquêteur:
          • Marie Virginie Larcher, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Clement Rocher, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Patient âgé de 18 ans ou plus
  2. Patients atteints de LAM de novo ou secondaire à un syndrome myélodysplasique ou à une LAM liée au traitement, à l'exception de la leucémie myéloïde aiguë (LAM3)
  3. Patient hospitalisé pour le traitement d'une leucémie (chimiothérapie d'induction ou consolidation)
  4. Etat général conservé (échelle de performance ECOG ≤ 3)
  5. alanine aminotransférase aspartate transaminase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN, créatinine < 150 μmol/L sauf si ces anomalies biologiques sont liées à une leucémie
  6. Patients affiliés ou bénéficiaires d'un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle)
  7. Après avoir lu et compris la fiche d'information et signé le consentement éclairé

Critère d'exclusion:

  1. Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LMA3)
  2. Antécédents de cancer non contrôlé depuis au moins deux ans
  3. Patient inclus dans une autre étude clinique pouvant interférer avec les objectifs de cette étude
  4. Traitement par un antifongique autre que le posaconazole
  5. Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion
  6. Sérologie positive pour le VIH 1 ou 2 ou le virus du lymphome humain à cellules T (HTLV 1) ou 2, ou infection virale active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
  7. Femme enceinte (bêta positif HCG) ou allaitante
  8. Une femme en âge de procréer qui ne peut justifier l'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement par Noxafil®
  9. Malade inapte, sous tutelle, curateurs ou sauvegarde de justice

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Recherche sur les services de santé
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Pharmacocinétique du posaconazole
Patients atteints de LAM âgés de plus de 18 ans traités par chimiothérapie intensive en induction et consolidation qui était sous prophylaxie antifongique par comprimés de formulation PCZ.
Médicament: Posaconazole
  • PCZ sera utilisé comme recommandé sous forme de comprimés à une dose initiale de 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour à une dose de 300 mg les jours suivants.
  • La prophylaxie PCZ sera débutée le même jour que le début de la chimiothérapie et sera poursuivie jusqu'à la fin de l'aplasie.
  • Le dosage de la PCZ peut être ajusté en fonction des résultats du dosage PCZ. Elle peut être interrompue si le taux de transaminases est supérieur à 3 fois supérieur à la normale (3N) ou sur décision médicale.
Autres noms:
  • PCZ

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évolution de la concentration sanguine du posaconazole et de son métabolite depuis le début du traitement jusqu'à la fin de la phase d'induction (pharmacocinétique).
Délai: Jour 21

Le traitement au posaconazole (PCZ) commencera au jour 1 au début du traitement d'induction/consolidation.

  • Pour l'étude pharmacocinétique du PCZ lors de l'induction, des prélèvements sanguins (5 mL) seront effectués aux jours 3, 7, 14 et 21. Les prédoses (juste avant une dose quotidienne) ou les concentrations minimales (C0) seront recueillies les jours 3, 7, 14 et 21. Une concentration maximale (à 3 heures après l'administration) sera également recueillie au jour 14.
  • Après avoir obtenu une rémission complète, les patients reçoivent une cure de consolidation. Pendant les cures de consolidation, les concentrations minimales seront recueillies les jours 3, 7, 14 et 21. Une concentration maximale (à 3 heures après l'administration) sera également recueillie au jour 14.
Jour 21

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Recherche et identification par séquençage des variantes du gène UGT1A4
Délai: Au diagnostic
Le prélèvement sanguin (5 mL) pour l'étude des polymorphismes du gène UGT1A4 sera effectué avant le début de l'induction.
Au diagnostic

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hospices Civils de Lyon

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 décembre 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

10 avril 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

10 avril 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 novembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 janvier 2019

Première publication (Réel)

8 janvier 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 février 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 février 2022

Dernière vérification

1 février 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 69HCL18_0429
  • 2018-003488-67 (Autre identifiant: ID-RCB)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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