급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 유도 및 강화 치료 중 포사코나졸(PCZ) 및 그 글루쿠로나이드 대사물의 약동학 가변성: 정제 제제와의 공변량 분석 및 간독성의 잠재적 위험 평가 (Posa-Pk)

승인된 적응증 중 포사코나졸(PCZ)은 침습성 진균 감염 위험이 높은 종양 혈액학 환자의 예방을 위해 처방됩니다. 이 아졸 항진균제는 생체이용률이 낮습니다. 2015년 중반부터 사용 가능한 장용 코팅 정제 형태는 초기에 사용된 경구 현탁액 형태에 비해 약동학 프로필이 크게 개선되었습니다. 유럽 ​​백혈병 감염 회의(ECIL-6)의 권고에 따르면 예방에 바람직한 최소 혈청 농도는 0.7mg/L입니다. 이 농도 역치는 경구 현탁액으로 치료받은 종양 혈액학 환자에서 달성하기 어려웠습니다.

연구자들은 Noxafil® 알약 예방법에 대한 91명의 종양 혈액학 환자로부터 잔류 PCZ 혈청 농도의 201개 결과를 후향적으로 수집하고 분석했습니다. PCZ의 중간 농도는 1.08mg/L였습니다. 이 연구에서 정제-PCZ의 약동학은 상당한 개인간 가변성을 보여주었습니다. 따라서 농도의 25%가 권장 임계값인 0.7mg/L(25% 백분위수 = 0.69mg/L) 미만으로 유지되었지만 PCZ에 대한 노출은 10%의 사례에서 2.63mg/L보다 컸습니다. 그러나 이 수준의 노출은 분명한 간장 영향을 미치지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 혈청 PCZ 농도와 간 독성 발생 사이의 가설적인 관계를 명확히 하기 위해서는 더 큰 코호트를 포함하는 추가 연구가 필요합니다.

또한 조사자들은 PCZ 노출에서 상당한 개인 내 변동성을 발견했습니다(CV = 48.8%). 특히 백혈병 환자에서. 이러한 가변성은 아마도 PCZ의 약동학(흡수, 분포, 대사 등) 및 가능한 약동학 약물 상호작용의 영향에 영향을 미칠 가능성이 있는 환자의 생리-병리학적 상태의 치료 중 수정과 관련이 있을 것입니다.

PCZ의 대사는 주로 UDP(uridine diphosphate)-UGT1A4(glucuronosyltransferase 1A4) 경로에 의해 매개됩니다. PCZ의 간 대사는 다른 아졸(예: 이트라코나졸 또는 보리코나졸)에 비해 낮지만 UGT1A4의 대사 능력 차이는 PCZ 노출을 변화시킬 수 있습니다. 경구 현탁액 형태에 대한 이전의 연구는 PCZ의 낮은 농도가 PCZ-글루쿠로나이드/PCZ 농도의 높은 비율과 연관되어 있음을 보여주었습니다. UGT1A4를 암호화하는 유전자의 두 가지 유전적 변이는 UGT1A4를 통한 글루쿠로나이드 약물의 대사 제거 감소와 관련이 있습니다. 최근 연구에 따르면 UGT1A4 다형성이 있는 경우 PCZ에 대한 노출이 적습니다.

조사자 프로젝트의 주요 목적은 급성 골수성 백혈병(유도 및 강화)에 대한 집중 화학요법으로 치료받은 환자의 동종 모집단에서 정제 제형으로 투여된 PCZ의 약동학을 전향적으로 연구하는 것이며, 특히:

• 고농축 PCZ의 임상 및 생물학적 내성
• PCZ 및 PCZ-글루쿠로나이드 비율에 대한 임상 및 인구학적 공변량의 영향
• UGT1A4의 유전적 변이가 PCZ 대사에 미치는 영향(PCZ-글루쿠로나이드/PCZ 비율).