Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Вариабельность фармакокинетики позаконазола (PCZ) и его глюкуронидного метаболита во время индукционного и консолидационного лечения у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ): ковариационный анализ с таблетированной формой и оценка потенциального риска гепатотоксичности (Posa-Pk)

23 февраля 2022 г. обновлено: Hospices Civils de Lyon

Среди разрешенных показаний позаконазол (ПКЗ) назначается для профилактики у онкогематологических пациентов с высоким риском инвазивных грибковых инфекций. Этот противогрибковый азол имеет низкую биодоступность. Форма таблеток с кишечнорастворимой оболочкой, доступная с середины 2015 года, значительно улучшила свой фармакокинетический профиль по сравнению с первоначально использовавшейся формой пероральной суспензии. Согласно рекомендациям Европейской конференции по инфекциям при лейкемии (ECIL-6), минимальная концентрация в сыворотке крови, желательная для профилактики, составляет 0,7 мг/л. Этого порога концентрации было трудно достичь у пациентов с онкогематологией, получавших пероральную суспензию.

Исследователи ретроспективно собрали и проанализировали 201 результат остаточных концентраций PCZ в сыворотке у 91 онкогематологического пациента, получавших профилактику таблетками Noxafil®. Средняя концентрация PCZ составила 1,08 мг/л. В этом исследовании фармакокинетика таблетки-PCZ показала значительную межиндивидуальную вариабельность. Таким образом, в то время как 25 % концентраций оставались ниже рекомендуемого порога 0,7 мг/л (25 % процентиль = 0,69 мг/л), воздействие PCZ превышало 2,63 мг/л в 10 % случаев. Однако такой уровень воздействия не имел очевидных последствий для печени. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования с участием более крупных групп, чтобы прояснить гипотетическую связь между концентрацией PCZ в сыворотке и возникновением гепатотоксичности.

Кроме того, исследователи обнаружили значительную индивидуальную вариабельность воздействия PCZ (CV = 48,8%). особенно у больных лейкемией. Эта изменчивость, вероятно, связана с модификацией во время лечения физиопатологических состояний пациента, которые могут повлиять на фармакокинетику PCZ (всасывание, распределение, метаболизм и т. д.), а также с эффектом возможных фармакокинетических взаимодействий с лекарственными средствами.

Метаболизм PCZ опосредован в первую очередь уридиндифосфатом (UDP)-глюкуронозилтрансферазой 1A4 (UGT1A4). Хотя метаболизм PCZ в печени низок по сравнению с другими азолами (такими как итраконазол или вориконазол), различия в метаболической способности UGT1A4 могут изменить экспозицию PCZ. Предыдущее исследование формы пероральной суспензии показало, что низкие концентрации PCZ были связаны с высоким соотношением концентраций PCZ-глюкуронида/PCZ. Два генетических варианта гена, кодирующего UGT1A4, связаны со снижением метаболического клиренса глюкуронидных препаратов через UGT1A4. Недавнее исследование предполагает меньшее воздействие PCZ при наличии полиморфизма UGT1A4.

Основной целью исследовательского проекта является проспективное изучение в однородной популяции пациентов, получавших интенсивную химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза (индукция и консолидация), фармакокинетики PCZ, вводимого в таблетированной форме, и, в частности:

  • Клиническая и биологическая переносимость высоких концентраций PCZ
  • Влияние клинических и демографических ковариатов на ПКЗ и соотношение ПКЗ-глюкуронидов
  • Влияние генетических вариантов UGT1A4 на метаболизм PCZ (соотношение PCZ-глюкуронид/PCZ).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

120

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Франция
      • Pierre-Bénite, Франция
        • Рекрутинг
        • Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
        • Младший исследователь:
          • Marie Balsat, MD
        • Младший исследователь:
          • Fiorenza Barraco, MD
        • Младший исследователь:
          • Gaëlle Fossard, MD
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
        • Младший исследователь:
          • Xavier THOMAS, MD
        • Младший исследователь:
          • Etienne PAUBELLE, MD
        • Младший исследователь:
          • Hélène Labussiere-Wallet, MD
        • Младший исследователь:
          • Eric Wattel
        • Младший исследователь:
          • Marie Virginie Larcher, MD
        • Младший исследователь:
          • Clement Rocher, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Пациент в возрасте 18 лет и старше
  2. Пациенты с ОМЛ de novo или вторичным по отношению к миелодиспластическому синдрому или ОМЛ, связанным с терапией, за исключением острого миелоидного лейкоза (ОМЛ3)
  3. Пациент госпитализирован для лечения лейкемии (индукционная химиотерапия или консолидация)
  4. Общее состояние сохранено (оценка по шкале ECOG ≤ 3)
  5. аланинаминотрансфераза аспартатаминотрансфераза (АСАТ) и аланинаминотрансфераза (АЛАТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), общий билирубин ≤ 2 раза выше ВГН, креатинин <150 мкмоль/л, если эти биологические отклонения не связаны с лейкемией
  6. Пациенты, связанные или бенефициары схемы социального обеспечения (Social Security или Universal Medical Coverage)
  7. Прочитав и поняв информационный лист и подписав информированное согласие

Критерий исключения:

  1. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (AML3)
  2. История неконтролируемого рака в течение как минимум двух лет
  3. Пациент включен в другое клиническое исследование, которое может помешать достижению целей данного исследования.
  4. Лечение противогрибковыми препаратами, кроме позаконазола
  5. Тяжелая неконтролируемая инфекция на момент включения
  6. Положительная серология на ВИЧ 1 или 2 или вирус Т-клеточной лимфомы человека (HTLV 1) или 2, или активная вирусная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС)
  7. Беременная женщина (бета-положительный ХГЧ) или кормящая грудью
  8. Женщина детородного возраста, которая не может обосновать использование эффективной контрацепции во время лечения Ноксафилом®
  9. Больной недееспособен, под опекой, попечителями или под охраной правосудия

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Исследования в области здравоохранения
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Фармакокинетика позаконазола
Пациенты с ОМЛ в возрасте старше 18 лет, получавшие интенсивную химиотерапию в индукции и консолидации, которые находились на противогрибковой профилактике таблетками с композицией ПКЗ.
Лекарство: Позаконазол
  • PCZ будет использоваться в соответствии с рекомендациями в таблетированной форме в начальной дозе 300 мг два раза в день в первый день, а затем один раз в день в дозе 300 мг в последующие дни.
  • Профилактика ПКЗ будет начата в тот же день, что и начало химиотерапии, и будет продолжаться до окончания аплазии.
  • Дозировка PCZ может быть скорректирована в соответствии с результатами анализа PCZ. Его можно прервать, если уровень трансаминаз превышает норму более чем в 3 раза (3N) или по решению врача.
Другие имена:
  • ПКЗ

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение концентрации позаконазола и его метаболита в крови от начала лечения до конца фазы индукции (фармакокинетика).
Временное ограничение: День 21

Лечение позаконазолом (PCZ) начинается с 1-го дня в начале индукционной/консолидирующей терапии.

  • Для исследования фармакокинетики PCZ во время индукции образцы крови (5 мл) будут взяты на 3, 7, 14 и 21 дни. Предварительные дозы (непосредственно перед суточной дозой) или минимальные концентрации (C0) будут собираться на 3, 7, 14 и 21 дни. Пиковую концентрацию (через 3 часа после введения дозы) также собирают на 14-й день.
  • После достижения полной ремиссии пациенты получают курс консолидации. Во время отверждения консолидации минимальные концентрации будут собираться на 3, 7, 14 и 21 дни. Пиковую концентрацию (через 3 часа после введения дозы) также собирают на 14-й день.
День 21

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Поиск и идентификация путем секвенирования вариантов гена UGT1A4
Временное ограничение: При диагностике
Образец крови (5 мл) для исследования полиморфизмов гена UGT1A4 будет выполнен до начала индукции.
При диагностике

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hospices Civils de Lyon

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

10 декабря 2018 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

10 апреля 2023 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

10 апреля 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

16 ноября 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 января 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

8 января 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

24 февраля 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

23 февраля 2022 г.

Последняя проверка

1 февраля 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 69HCL18_0429
  • 2018-003488-67 (Другой идентификатор: ID-RCB)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться