Farmakokinetiske variationer af posaconazol (PCZ) og dets glukuronidmetabolit under induktions- og konsolideringsbehandlinger hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML): en kovariat analyse med tabletternes formulering og evaluering af den potentielle risiko for hepatotoksicitet (Posa-Pk)

Blandt dets godkendte indikationer er posaconazol (PCZ) ordineret til profylakse til onkohæmatologiske patienter med høj risiko for invasive svampeinfektioner. Dette azol-svampemiddel har en lav biotilgængelighed. Den enterisk-overtrukne tabletform, der er tilgængelig siden midten af ​​2015, har forbedret dens farmakokinetiske profil betydeligt sammenlignet med den orale suspensionsform, der oprindeligt blev brugt. I henhold til anbefalingerne fra The European Conference on Infections in Leukæmi (ECIL-6) er den mindste serumkoncentration, der ønskes til profylakse, 0,7 mg/L. Denne koncentrationstærskel var svær at opnå hos onkohæmatologiske patienter behandlet med oral suspension.

Efterforskerne indsamlede og analyserede retrospektivt 201 resultater af resterende PCZ-serumkoncentrationer fra 91 onkohæmatologiske patienter på Noxafil®-tabletterprofylakse. Mediankoncentrationen af ​​PCZ var 1,08 mg/L. I denne undersøgelse viste farmakokinetikken af ​​tablet-PCZ signifikant inter-individuel variabilitet. Mens 25 % af koncentrationerne således forblev under den anbefalede tærskel på 0,7 mg/L (25 % percentil = 0,69 mg/L), var eksponeringen for PCZ større end 2,63 mg/L i 10 % af tilfældene. Dette eksponeringsniveau havde imidlertid ikke tydelige levervirkninger. Ikke desto mindre er yderligere undersøgelser, der involverer større kohorter, nødvendige for at afklare et hypotetisk forhold mellem serum PCZ-koncentration og forekomsten af ​​levertoksicitet.

Derudover fandt efterforskerne signifikant intra-individuel variabilitet i PCZ-eksponering (CV = 48,8 %), især hos leukæmipatienter. Denne variabilitet er sandsynligvis relateret til en modifikation under behandlingen af ​​de fysisk-patologiske tilstande hos patienten, som sandsynligvis vil påvirke farmakokinetikken af ​​PCZ (absorption, distribution, metabolisme osv.) samt virkningen af ​​mulige farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner.

Metabolismen af ​​PCZ medieres primært af uridin-diphosphat (UDP)-glucuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4)-vejen. Selvom levermetabolismen af ​​PCZ er lav sammenlignet med andre azoler (såsom itraconazol eller voriconazol), kan forskelle i den metaboliske kapacitet af UGT1A4 ændre PCZ-eksponeringen. En tidligere undersøgelse af oral suspensionsform havde vist, at lave koncentrationer af PCZ var forbundet med et højt forhold mellem PCZ-glucuronid/PCZ-koncentrationer. To genetiske varianter af genet, der koder for UGT1A4, er forbundet med et fald i den metaboliske clearance af glucuronidlægemidler via UGT1A4. En nylig undersøgelse tyder på mindre eksponering for PCZ i nærvær af UGT1A4 polymorfi.

Hovedformålet med efterforskerens projekt er prospektivt at undersøge farmakokinetikken af ​​PCZ administreret i tabletformuleringen i en homogen population af patienter, der behandles med intensiv kemoterapi for akut myeloid leukæmi (induktion og konsolidering), og især:

• Klinisk og biologisk tolerance over for høje koncentrationer af PCZ
• Indflydelsen af ​​kliniske og demografiske kovariater på PCZ og PCZ-glucuronid ratio
• Indflydelsen af ​​genetiske varianter af UGT1A4 på PCZ-metabolisme (PCZ-glucuronid / PCZ-forhold).