Variabilidad farmacocinética de posaconazol (PCZ) y su metabolito glucurónido durante los tratamientos de inducción y consolidación en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA): análisis de covariables con la formulación de tabletas y evaluación del riesgo potencial de hepatotoxicidad (Posa-Pk)
Entre sus indicaciones autorizadas, el posaconazol (PCZ) se prescribe para la profilaxis en pacientes oncohematológicos con alto riesgo de infecciones fúngicas invasivas. Este antifúngico azol tiene una biodisponibilidad baja. La forma de tabletas con recubrimiento entérico disponible desde mediados de 2015 ha mejorado significativamente su perfil farmacocinético en comparación con la forma de suspensión oral utilizada inicialmente. De acuerdo con las recomendaciones de The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6), la concentración sérica mínima deseable para la profilaxis es de 0,7 mg/L. Este umbral de concentración fue difícil de alcanzar en pacientes oncohematológicos tratados con suspensión oral.
Los investigadores recolectaron y analizaron retrospectivamente 201 resultados de concentraciones séricas residuales de PCZ de 91 pacientes oncohematológicos en profilaxis con tabletas Noxafil®. La concentración mediana de PCZ fue de 1,08 mg/L. En este estudio, la farmacocinética de tablet-PCZ mostró una variabilidad interindividual significativa. Así, mientras el 25% de las concentraciones permanecieron por debajo del umbral recomendado de 0,7 mg/L (percentil 25% = 0,69 mg/L), la exposición a PCZ fue superior a 2,63 mg/L en el 10% de los casos. Este nivel de exposición, sin embargo, no tuvo repercusiones hepáticas obvias. Sin embargo, se necesitan más estudios que involucren cohortes más grandes para aclarar una relación hipotética entre la concentración sérica de PCZ y la aparición de toxicidad hepática.
Además, los investigadores encontraron una variabilidad intraindividual significativa en la exposición a PCZ (CV = 48,8 %). especialmente en pacientes leucémicos. Esta variabilidad probablemente esté relacionada con una modificación durante el tratamiento de las condiciones fisiopatológicas del paciente que puedan impactar en la farmacocinética de PCZ (absorción, distribución, metabolismo, etc.) así como en el efecto de posibles interacciones farmacocinéticas de medicamentos.
El metabolismo de PCZ está mediado principalmente por la vía de la uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa 1A4 (UGT1A4). Aunque el metabolismo hepático de PCZ es bajo en comparación con otros azoles (como itraconazol o voriconazol), las diferencias en la capacidad metabólica de UGT1A4 pueden alterar la exposición a PCZ. Un estudio previo de la forma de suspensión oral había demostrado que las concentraciones bajas de PCZ estaban asociadas con una proporción alta de concentraciones de PCZ-glucurónido/PCZ. Dos variantes genéticas del gen que codifica UGT1A4 están asociadas con una disminución en el aclaramiento metabólico de los fármacos glucurónidos a través de UGT1A4. Un estudio reciente sugiere una menor exposición a PCZ en presencia del polimorfismo UGT1A4.
El principal objetivo del proyecto del investigador es estudiar prospectivamente en una población homogénea de pacientes tratados con quimioterapia intensiva para la leucemia mieloide aguda (inducción y consolidación) la farmacocinética de PCZ administrado en su formulación en comprimidos, y en particular:
- Tolerancia clínica y biológica a altas concentraciones de PCZ
- La influencia de las covariables clínicas y demográficas en la relación PCZ y PCZ-glucurónido
- La influencia de las variantes genéticas de UGT1A4 en el metabolismo de PCZ (relación PCZ-glucurónido/PCZ).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sophie Ducastelle-lepretre
- Número de teléfono: +33 04 78 86 22 36
- Correo electrónico: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Mohamed EL HAMRI
- Número de teléfono: +33 04 78 86 22 20
- Correo electrónico: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
Ubicaciones de estudio
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Pierre-Bénite, Francia
- Reclutamiento
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
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Sub-Investigador:
- Marie Balsat, MD
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Sub-Investigador:
- Fiorenza Barraco, MD
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Sub-Investigador:
- Gaëlle Fossard, MD
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Contacto:
- Sophie DUCASTELLE-LEPRETRE, MD
- Número de teléfono: +33 04 78 86 22 36
- Correo electrónico: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
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Contacto:
- Mohamed EL HAMRI, MD
- Número de teléfono: +33 04 78 86 22 20
- Correo electrónico: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
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Investigador principal:
- Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
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Sub-Investigador:
- Xavier THOMAS, MD
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Sub-Investigador:
- Etienne PAUBELLE, MD
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Sub-Investigador:
- Hélène Labussiere-Wallet, MD
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Sub-Investigador:
- Eric Wattel
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Sub-Investigador:
- Marie Virginie Larcher, MD
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Sub-Investigador:
- Clement Rocher, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente de 18 años o más
- Pacientes con LMA de novo o secundaria a síndrome mielodisplásico o LMA relacionada con el tratamiento, excepto leucemia mieloide aguda (LMA3)
- Paciente hospitalizado para el tratamiento de leucemia (quimioterapia de inducción o consolidación)
- Estado general retenido (escala de desempeño ECOG ≤ 3)
- alanina aminotransferasa aspartato transaminasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), bilirrubina total ≤ 2 veces el ULN, creatinina <150 μmol/L a menos que estas anomalías biológicas estén relacionadas con la leucemia
- Pacientes afiliados o beneficiarios de un régimen de seguridad social (Seguro Social o Cobertura Médica Universal)
- Haber leído y comprendido la hoja informativa y firmado el consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Pacientes con leucemia promielocítica aguda (AML3)
- Antecedentes de cáncer no controlado durante al menos dos años.
- Paciente incluido en otro estudio clínico que pueda interferir con los objetivos de este estudio
- Tratamiento con antifúngicos distintos de posaconazol
- Infección grave no controlada en el momento de la inclusión
- Serología positiva para VIH 1 o 2 o virus del linfoma de células T humano (HTLV 1) o 2, o infección viral activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
- Mujer embarazada (HCG beta positiva) o en período de lactancia
- Una mujer en edad fértil que no puede justificar el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Noxafil®
- Paciente incapacitado, bajo tutela, curadores o salvaguarda de justicia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Investigación de servicios de salud
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Farmacocinética de posaconazol
Pacientes con LMA mayores de 18 años tratados con quimioterapia intensiva en inducción y consolidación que se encontraban bajo profilaxis antifúngica mediante comprimidos de formulación PCZ.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evolución de la concentración en sangre de posaconazol y su metabolito desde el inicio del tratamiento hasta el final de la fase de inducción (farmacocinética).
Periodo de tiempo: Día 21
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El tratamiento con posaconazol (PCZ) comenzará el día 1 al comienzo de la terapia de inducción/consolidación.
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Día 21
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Búsqueda e identificación por secuenciación de variantes génicas de UGT1A4
Periodo de tiempo: En el diagnóstico
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La muestra de sangre (5 mL) para el estudio de polimorfismos del gen UGT1A4 se realizará antes del inicio de la inducción.
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En el diagnóstico
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Antagonistas de hormonas
- Agentes antifúngicos
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Inhibidores de la 14-alfa desmetilasa
- Agentes tripanocidas
- Posaconazol
Otros números de identificación del estudio
- 69HCL18_0429
- 2018-003488-67 (Otro identificador: ID-RCB)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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