Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Farmacokinetiek Variabiliteit van posaconazol (PCZ) en zijn glucuronidemetaboliet tijdens inductie- en consolidatiebehandelingen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML): een covariabele analyse met de tabletten Formulering en evaluatie van het potentiële risico op hepatotoxiciteit (Posa-Pk)

23 februari 2022 bijgewerkt door: Hospices Civils de Lyon

Van de goedgekeurde indicaties wordt posaconazol (PCZ) voorgeschreven voor profylaxe bij onco-hematologische patiënten met een hoog risico op invasieve schimmelinfecties. Dit azool-antischimmelmiddel heeft een lage biologische beschikbaarheid. De maagsapresistente tabletvorm die sinds medio 2015 verkrijgbaar is, heeft zijn farmacokinetisch profiel aanzienlijk verbeterd in vergelijking met de aanvankelijk gebruikte orale suspensievorm. Volgens de aanbevelingen van de Europese Conferentie over Infecties bij Leukemie (ECIL-6) is de minimale gewenste serumconcentratie voor profylaxe 0,7 mg/L. Deze concentratiedrempel was moeilijk te bereiken bij onco-hematologiepatiënten die werden behandeld met orale suspensie.

De onderzoekers verzamelden en analyseerden retrospectief 201 resultaten van resterende PCZ-serumconcentraties van 91 onco-hematologiepatiënten op profylaxe met Noxafil®-tabletten. De mediane concentratie van PCZ was 1,08 mg/L. In deze studie vertoonde de farmacokinetiek van tablet-PCZ significante interindividuele variabiliteit. Dus terwijl 25% van de concentraties onder de aanbevolen drempelwaarde van 0,7 mg/l bleef (25% percentiel = 0,69 mg/l), was de blootstelling aan PCZ in 10% van de gevallen hoger dan 2,63 mg/l. Dit blootstellingsniveau had echter geen duidelijke gevolgen voor de lever. Desalniettemin zijn verdere studies met grotere cohorten nodig om een ​​hypothetische relatie tussen serum-PCZ-concentratie en het optreden van levertoxiciteit te verduidelijken.

Bovendien vonden de onderzoekers significante intra-individuele variabiliteit in PCZ-blootstelling (CV = 48,8%), vooral bij leukemiepatiënten. Deze variabiliteit houdt waarschijnlijk verband met een wijziging tijdens de behandeling van de fysiopathologische toestand van de patiënt die waarschijnlijk de farmacokinetiek van PCZ (absorptie, distributie, metabolisme, enz.) zal beïnvloeden, evenals het effect van mogelijke farmacokinetische geneesmiddelinteracties.

Het metabolisme van PCZ wordt voornamelijk gemedieerd door de uridinedifosfaat (UDP)-glucuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4)-route. Hoewel het levermetabolisme van PCZ laag is in vergelijking met andere azolen (zoals itraconazol of voriconazol), kunnen verschillen in de metabole capaciteit van UGT1A4 de blootstelling aan PCZ veranderen. Een eerdere studie van de orale suspensievorm had aangetoond dat lage PCZ-concentraties geassocieerd waren met een hoge verhouding PCZ-glucuronide/PCZ-concentraties. Twee genetische varianten van het gen dat codeert voor UGT1A4 worden in verband gebracht met een afname van de metabolische klaring van glucuronidegeneesmiddelen via UGT1A4. Een recente studie suggereert minder blootstelling aan PCZ in de aanwezigheid van UGT1A4-polymorfisme.

Het hoofddoel van het project van de onderzoeker is het prospectief bestuderen van de farmacokinetiek van PCZ toegediend in de tabletformulering in een homogene populatie van patiënten behandeld met intensieve chemotherapie voor acute myeloïde leukemie (inductie en consolidatie), en in het bijzonder:

  • Klinische en biologische tolerantie van hoge concentraties PCZ
  • De invloed van klinische en demografische covariaten op PCZ en PCZ-glucuronide-ratio
  • De invloed van genetische varianten van UGT1A4 op het PCZ-metabolisme (PCZ-glucuronide / PCZ-ratio).

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

120

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Pierre-Bénite, Frankrijk
        • Werving
        • Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
        • Onderonderzoeker:
          • Marie Balsat, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Fiorenza Barraco, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Gaëlle Fossard, MD
        • Contact:
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Xavier THOMAS, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Etienne PAUBELLE, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Hélène Labussiere-Wallet, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Eric Wattel
        • Onderonderzoeker:
          • Marie Virginie Larcher, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Clement Rocher, MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Patiënt van 18 jaar of ouder
  2. Patiënten met AML de novo of secundair aan myelodysplastisch syndroom of therapiegerelateerde AML behalve acute myeloïde leukemie (AML3)
  3. Patiënt opgenomen in het ziekenhuis voor de behandeling van leukemie (inductiechemotherapie of consolidatie)
  4. Algemene toestand behouden (ECOG-prestatieschaal ≤ 3)
  5. alanineaminotransferase aspartaattransaminase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine ≤ 2 keer de ULN, creatinine <150 μmol/L tenzij deze biologische afwijkingen verband houden met leukemie
  6. Patiënten aangesloten bij of begunstigden van een socialezekerheidsregeling (Sociale Zekerheid of Universele Medische Dekking)
  7. Na het lezen en begrijpen van het informatieblad en het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënten met acute promyelocytische leukemie (AML3)
  2. Geschiedenis van ongecontroleerde kanker gedurende ten minste twee jaar
  3. Patiënt opgenomen in een andere klinische studie die de doelstellingen van deze studie kan verstoren
  4. Behandeling met een ander antischimmelmiddel dan posaconazol
  5. Ernstige ongecontroleerde infectie op het moment van opname
  6. Positieve serologie voor HIV 1 of 2 of humaan T-cellymfoomvirus (HTLV 1) of 2, of actieve virale infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
  7. Zwangere vrouw (bèta-positieve HCG) of borstvoeding
  8. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Noxafil® niet kan rechtvaardigen
  9. Patiënt wilsonbekwaam, onder curatele, curator of vrijwaring van justitie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Onderzoek naar gezondheidsdiensten
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: Farmacokinetiek van posaconazol
Patiënten met AML ouder dan 18 jaar die werden behandeld met intensieve chemotherapie in inductie en consolidatie en die antischimmelprofylaxe ondergingen met tabletten met PCZ-formulering.
Geneesmiddel: Posaconazol
  • PCZ zal worden gebruikt zoals aanbevolen in tabletvorm met een aanvangsdosis van 300 mg tweemaal daags op de eerste dag en daarna eenmaal daags met een dosis van 300 mg de volgende dagen.
  • PCZ-profylaxe wordt gestart op dezelfde dag als de start van de chemotherapie en wordt voortgezet tot het einde van de aplasie.
  • De dosering van de PCZ kan worden aangepast aan de hand van de resultaten van de PCZ-test. Het kan worden onderbroken als het transaminaseniveau meer dan 3 keer hoger is dan normaal (3N) of op medische beslissing.
Andere namen:
  • PCZ

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evolutie van de bloedconcentratie van posaconazol en zijn metaboliet vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de inductiefase (farmacokinetisch).
Tijdsspanne: Dag 21

De behandeling met posaconazol (PCZ) begint op dag 1 aan het begin van de inductie-/consolidatietherapie.

  • Voor de farmacokinetische studie van PCZ tijdens inductie worden bloedmonsters (5 ml) genomen op dag 3, 7, 14 en 21. Predoses (vlak voor een dagelijkse dosis) of dalconcentraties (C0) worden verzameld op dag 3, 7, 14 en 21. Op dag 14 zal ook een piekconcentratie worden gemeten (3 uur na toediening).
  • Na het bereiken van volledige remissie krijgen patiënten een consolidatiekuur. Tijdens de consolidatiekuren worden dalconcentraties verzameld op dag 3, 7, 14 en 21. Op dag 14 zal ook een piekconcentratie worden gemeten (3 uur na toediening).
Dag 21

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Zoeken en identificeren door genvarianten van UGT1A4 te sequentiëren
Tijdsspanne: Bij diagnose
Het bloedmonster (5 ml) voor de studie van polymorfismen van het UGT1A4-gen zal worden uitgevoerd vóór de start van de inductie.
Bij diagnose

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

10 december 2018

Primaire voltooiing (Verwacht)

10 april 2023

Studie voltooiing (Verwacht)

10 april 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 november 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

3 januari 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

8 januari 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

24 februari 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

23 februari 2022

Laatst geverifieerd

1 februari 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 69HCL18_0429
  • 2018-003488-67 (Andere identificatie: ID-RCB)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren