Variabilidade farmacocinética de posaconazol (PCZ) e seu metabólito glicuronídeo durante tratamentos de indução e consolidação em pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA): uma análise de covariáveis com a formulação de comprimidos e avaliação do risco potencial de hepatotoxicidade (Posa-Pk)
Entre suas indicações autorizadas, o posaconazol (PCZ) é prescrito para profilaxia em pacientes onco-hematológicos com alto risco de infecções fúngicas invasivas. Este antifúngico azólico tem baixa biodisponibilidade. A forma de comprimidos com revestimento entérico disponível desde meados de 2015 melhorou significativamente seu perfil farmacocinético em comparação com a forma de suspensão oral inicialmente usada. De acordo com as recomendações da Conferência Europeia sobre Infecções em Leucemia (ECIL-6), a concentração sérica mínima desejável para profilaxia é de 0,7 mg/L. Este limiar de concentração foi difícil de atingir em pacientes onco-hematológicos tratados com suspensão oral.
Os investigadores coletaram e analisaram retrospectivamente 201 resultados de concentrações séricas residuais de PCZ de 91 pacientes onco-hematológicos em profilaxia com comprimidos Noxafil®. A concentração mediana de PCZ foi de 1,08 mg/L. Neste estudo, a farmacocinética do comprimido de PCZ mostrou variabilidade interindividual significativa. Assim, enquanto 25% das concentrações permaneceram abaixo do limite recomendado de 0,7 mg/L (percentil 25% = 0,69 mg/L), a exposição ao PCZ foi superior a 2,63 mg/L em 10% dos casos. Esse nível de exposição, entretanto, não teve repercussão hepática óbvia. No entanto, mais estudos envolvendo coortes maiores são necessários para esclarecer uma relação hipotética entre a concentração sérica de PCZ e a ocorrência de toxicidade hepática.
Além disso, os investigadores encontraram variabilidade intraindividual significativa na exposição ao PCZ (CV = 48,8%), especialmente em pacientes leucêmicos. Esta variabilidade provavelmente está relacionada a uma modificação durante o tratamento das condições fisiopatológicas do paciente, susceptíveis de impactar a farmacocinética do PCZ (absorção, distribuição, metabolismo, etc.), bem como o efeito de possíveis interações medicamentosas farmacocinéticas.
O metabolismo de PCZ é mediado principalmente pela via uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferase 1A4 (UGT1A4). Embora o metabolismo hepático do PCZ seja baixo em comparação com outros azóis (como itraconazol ou voriconazol), diferenças na capacidade metabólica do UGT1A4 podem alterar a exposição ao PCZ. Um estudo anterior da forma de suspensão oral mostrou que baixas concentrações de PCZ estavam associadas a uma alta proporção de concentrações de PCZ-glucuronídeo/PCZ. Duas variantes genéticas do gene que codifica UGT1A4 estão associadas a uma diminuição na depuração metabólica de drogas glicuronídicas via UGT1A4. Um estudo recente sugere menor exposição ao PCZ na presença do polimorfismo UGT1A4.
O principal objetivo do projeto do investigador é estudar prospectivamente em uma população homogênea de pacientes tratados por quimioterapia intensiva para leucemia mielóide aguda (indução e consolidação) a farmacocinética do PCZ administrado em sua formulação em comprimidos, e em particular:
- Tolerância clínica e biológica de altas concentrações de PCZ
- A influência de covariáveis clínicas e demográficas na relação PCZ e PCZ-glicuronídeo
- A influência de variantes genéticas de UGT1A4 no metabolismo de PCZ (relação PCZ-glucuronídeo / PCZ).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sophie Ducastelle-lepretre
- Número de telefone: +33 04 78 86 22 36
- E-mail: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
Estude backup de contato
- Nome: Mohamed EL HAMRI
- Número de telefone: +33 04 78 86 22 20
- E-mail: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
Locais de estudo
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Pierre-Bénite, França
- Recrutamento
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
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Subinvestigador:
- Marie Balsat, MD
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Subinvestigador:
- Fiorenza Barraco, MD
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Subinvestigador:
- Gaëlle Fossard, MD
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Contato:
- Sophie DUCASTELLE-LEPRETRE, MD
- Número de telefone: +33 04 78 86 22 36
- E-mail: Sophie.ducastelle-lepretre@chu-lyon.fr
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Contato:
- Mohamed EL HAMRI, MD
- Número de telefone: +33 04 78 86 22 20
- E-mail: mohamed.el-hamri@chu-lyon.fr
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Investigador principal:
- Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
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Subinvestigador:
- Xavier THOMAS, MD
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Subinvestigador:
- Etienne PAUBELLE, MD
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Subinvestigador:
- Hélène Labussiere-Wallet, MD
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Subinvestigador:
- Eric Wattel
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Subinvestigador:
- Marie Virginie Larcher, MD
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Subinvestigador:
- Clement Rocher, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente com 18 anos ou mais
- Pacientes com LMA de novo ou secundária à síndrome mielodisplásica ou LMA relacionada à terapia, exceto leucemia mielóide aguda (LMA3)
- Paciente internado para tratamento de leucemia (quimioterapia de indução ou consolidação)
- Estado geral retido (escala de desempenho ECOG ≤ 3)
- alanina aminotransferase aspartato transaminase (ASAT) e alanina aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), bilirrubina total ≤ 2 vezes o LSN, creatinina <150 μmol / L, a menos que essas anormalidades biológicas estejam relacionadas à leucemia
- Pacientes filiados ou beneficiários de um regime de segurança social (Segurança Social ou Cobertura Médica Universal)
- Tendo lido e compreendido o folheto informativo e assinado o consentimento informado
Critério de exclusão:
- Pacientes com leucemia promielocítica aguda (AML3)
- História de câncer não controlado por pelo menos dois anos
- Paciente incluído em outro estudo clínico que pode interferir nos objetivos deste estudo
- Tratamento com antifúngico diferente de posaconazol
- Infecção grave descontrolada no momento da inclusão
- Sorologia positiva para HIV 1 ou 2 ou vírus do linfoma de células T humanas (HTLV 1) ou 2, ou infecção viral ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
- Mulher grávida (beta positivo HCG) ou amamentando
- Uma mulher com potencial para engravidar que não pode justificar o uso de contracepção eficaz durante o tratamento com Noxafil®
- Paciente incapacitado, sob tutela, curadores ou tutelares de justiça
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Pesquisa de serviços de saúde
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Outro: Farmacocinética do posaconazol
Pacientes com LMA maiores de 18 anos tratados com quimioterapia intensiva em indução e consolidação e sob profilaxia antifúngica por comprimidos de formulação de PCZ.
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Evolução da concentração sanguínea de posaconazol e seu metabólito desde o início do tratamento até o final da fase de indução (farmacocinética).
Prazo: Dia 21
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O tratamento com posaconazol (PCZ) começará no Dia 1 no início da terapia de indução/consolidação.
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Dia 21
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Busca e identificação por sequenciamento de variantes do gene UGT1A4
Prazo: No diagnóstico
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A amostra de sangue (5 mL) para o estudo dos polimorfismos do gene UGT1A4 será realizada antes do início da indução.
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No diagnóstico
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Antagonistas Hormonais
- Antifúngicos
- Inibidores da Síntese de Esteróides
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Inibidores de 14-alfa desmetilase
- Agentes Tripanocidas
- Posaconazol
Outros números de identificação do estudo
- 69HCL18_0429
- 2018-003488-67 (Outro identificador: ID-RCB)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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