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Variabilità farmacocinetica del posaconazolo (PCZ) e del suo metabolita glucuronide durante i trattamenti di induzione e consolidamento in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA): un'analisi delle covariate con la formulazione delle compresse e la valutazione del potenziale rischio di epatotossicità (Posa-Pk)

23 febbraio 2022 aggiornato da: Hospices Civils de Lyon

Tra le indicazioni autorizzate, il posaconazolo (PCZ) è prescritto per la profilassi nei pazienti onco-ematologici ad alto rischio di infezioni fungine invasive. Questo antimicotico azolico ha una bassa biodisponibilità. La forma in compresse a rivestimento enterico disponibile dalla metà del 2015 ha notevolmente migliorato il proprio profilo farmacocinetico rispetto alla forma in sospensione orale inizialmente utilizzata. Secondo le raccomandazioni della Conferenza europea sulle infezioni nella leucemia (ECIL-6), la concentrazione sierica minima desiderabile per la profilassi è di 0,7 mg/L. Questa soglia di concentrazione era difficile da raggiungere nei pazienti oncoematologici trattati con sospensione orale.

I ricercatori hanno raccolto e analizzato retrospettivamente 201 risultati di concentrazioni sieriche residue di PCZ da 91 pazienti onco-ematologici in profilassi con compresse di Noxafil®. La concentrazione mediana di PCZ era di 1,08 mg/L. In questo studio, la farmacocinetica del tablet-PCZ ha mostrato una significativa variabilità interindividuale. Pertanto, mentre il 25% delle concentrazioni è rimasto al di sotto della soglia raccomandata di 0,7 mg/L (25% percentile = 0,69 mg/L), l'esposizione al PCZ è stata superiore a 2,63 mg/L nel 10% dei casi. Questo livello di esposizione, tuttavia, non ha avuto evidenti ripercussioni epatiche. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi che coinvolgano coorti più ampie per chiarire un'ipotetica relazione tra la concentrazione sierica di PCZ e l'insorgenza di tossicità epatica.

Inoltre, i ricercatori hanno riscontrato una significativa variabilità intra-individuale nell'esposizione a PCZ (CV = 48,8%), soprattutto nei pazienti leucemici. Questa variabilità è probabilmente correlata ad una modifica durante il trattamento delle condizioni fisiopatologiche del paziente suscettibili di influenzare la farmacocinetica del PCZ (assorbimento, distribuzione, metabolismo, ecc.) nonché all'effetto di possibili interazioni farmacocinetiche farmacologiche.

Il metabolismo di PCZ è mediato principalmente dalla via dell'uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasi 1A4 (UGT1A4). Sebbene il metabolismo epatico di PCZ sia basso rispetto ad altri azoli (come itraconazolo o voriconazolo), le differenze nella capacità metabolica di UGT1A4 possono alterare l'esposizione a PCZ. Uno studio precedente sulla forma di sospensione orale aveva dimostrato che basse concentrazioni di PCZ erano associate a un elevato rapporto di concentrazioni di PCZ-glucuronide/PCZ. Due varianti genetiche del gene che codifica per UGT1A4 sono associate a una diminuzione della clearance metabolica dei farmaci glucuronidi tramite UGT1A4. Uno studio recente suggerisce una minore esposizione a PCZ in presenza di polimorfismo UGT1A4.

L'obiettivo principale del progetto del ricercatore è studiare prospetticamente in una popolazione omogenea di pazienti trattati con chemioterapia intensiva per leucemia mieloide acuta (induzione e consolidamento) la farmacocinetica del PCZ somministrato nella sua formulazione in compresse, ed in particolare:

  • Tolleranza clinica e biologica di alte concentrazioni di PCZ
  • L'influenza delle covariate cliniche e demografiche sul rapporto PCZ e PCZ-glucuronide
  • L'influenza delle varianti genetiche di UGT1A4 sul metabolismo del PCZ (rapporto PCZ-glucuronide/PCZ).

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

120

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Pierre-Bénite, Francia
        • Reclutamento
        • Centre Hospitalier Lyon Sud, Hematology department
        • Sub-investigatore:
          • Marie Balsat, MD
        • Sub-investigatore:
          • Fiorenza Barraco, MD
        • Sub-investigatore:
          • Gaëlle Fossard, MD
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Sophie Ducastelle-Lepretre, MD
        • Sub-investigatore:
          • Xavier THOMAS, MD
        • Sub-investigatore:
          • Etienne PAUBELLE, MD
        • Sub-investigatore:
          • Hélène Labussiere-Wallet, MD
        • Sub-investigatore:
          • Eric Wattel
        • Sub-investigatore:
          • Marie Virginie Larcher, MD
        • Sub-investigatore:
          • Clement Rocher, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Paziente di età pari o superiore a 18 anni
  2. Pazienti con LMA de novo o secondaria a sindrome mielodisplastica o LMA correlata alla terapia eccetto leucemia mieloide acuta (AML3)
  3. Paziente ricoverato per il trattamento della leucemia (chemioterapia di induzione o consolidamento)
  4. Stato generale mantenuto (scala di prestazione ECOG ≤ 3)
  5. alanina aminotransferasi aspartato transaminasi (ASAT) e alanina aminotransferasi (ALAT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale ≤ 2 volte l'ULN, creatinina <150 μmol / L a meno che queste anomalie biologiche non siano correlate alla leucemia
  6. Pazienti affiliati o beneficiari di un regime di previdenza sociale (Social Security o Universal Medical Coverage)
  7. Letta e compresa l'informativa e firmato il consenso informato

Criteri di esclusione:

  1. Pazienti con leucemia promielocitica acuta (AML3)
  2. Storia di cancro non controllato per almeno due anni
  3. Paziente incluso in un altro studio clinico che potrebbe interferire con gli obiettivi di questo studio
  4. Trattamento con antifungini diversi dal posaconazolo
  5. Infezione grave incontrollata al momento dell'inclusione
  6. Sierologia positiva per HIV 1 o 2 o virus del linfoma umano a cellule T (HTLV 1) o 2, o infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
  7. Donna incinta (beta-positiva HCG) o allattamento
  8. Una donna in età fertile che non può giustificare l'uso di una contraccezione efficace durante il trattamento con Noxafil®
  9. Paziente incapace, sotto tutela, curatori o tutela della giustizia

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Ricerca sui servizi sanitari
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Farmacocinetica del posaconazolo
Pazienti con LMA di età superiore ai 18 anni trattati con chemioterapia intensiva in induzione e consolidamento cui era in profilassi antifungina con compresse di formulazione PCZ.
Droga: Posaconazolo
  • PCZ verrà utilizzato come raccomandato nella formulazione in compresse a un dosaggio iniziale di 300 mg due volte al giorno il primo giorno e poi una volta al giorno a un dosaggio di 300 mg nei giorni successivi.
  • La profilassi con PCZ verrà iniziata lo stesso giorno dell'inizio della chemioterapia e proseguita fino alla fine dell'aplasia.
  • Il dosaggio del PCZ può essere regolato in base ai risultati del test PCZ. Può essere interrotto se il livello delle transaminasi è superiore di 3 volte al normale (3N) o su decisione medica.
Altri nomi:
  • PCZ

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Evoluzione della concentrazione ematica di posaconazolo e del suo metabolita dall'inizio del trattamento alla fine della fase di induzione (farmacocinetica).
Lasso di tempo: Giorno 21

Il trattamento con posaconazolo (PCZ) inizierà il giorno 1 all'inizio della terapia di induzione/consolidamento.

  • Per lo studio di farmacocinetica di PCZ durante l'induzione, verranno prelevati campioni di sangue (5 mL) nei giorni 3, 7, 14 e 21. Le predosi (appena prima di una dose giornaliera) o le concentrazioni minime (C0) saranno raccolte nei giorni 3, 7, 14 e 21. Verrà raccolta anche una concentrazione di picco (a 3 ore dalla dose) il giorno 14.
  • Dopo aver raggiunto la remissione completa, i pazienti ricevono una cura di consolidamento. Durante le cure di consolidamento, le concentrazioni minime saranno raccolte nei giorni 3, 7, 14 e 21. Verrà raccolta anche una concentrazione di picco (a 3 ore dalla dose) il giorno 14.
Giorno 21

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Ricerca e identificazione mediante sequenziamento delle varianti geniche di UGT1A4
Lasso di tempo: Alla diagnosi
Il prelievo di sangue (5 mL) per lo studio dei polimorfismi del gene UGT1A4 sarà effettuato prima dell'inizio dell'induzione.
Alla diagnosi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

10 dicembre 2018

Completamento primario (Anticipato)

10 aprile 2023

Completamento dello studio (Anticipato)

10 aprile 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

16 novembre 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 gennaio 2019

Primo Inserito (Effettivo)

8 gennaio 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

24 febbraio 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

23 febbraio 2022

Ultimo verificato

1 febbraio 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 69HCL18_0429
  • 2018-003488-67 (Altro identificatore: ID-RCB)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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