糖尿病性腎症患者における糖尿病性腎症における血管石灰化のマーカー

オステオポンチン (OPN) は、活性化された単核細胞によって産生されるインテグリン結合 N 結合型糖タンパク質の 1 つであり、血管石灰化における OPN の役割に関する証拠の増加に関連しています [1]。

最近の臨床研究では、血管の石灰化は、確立された心血管 (CV) 疾患がなくても、血管壁の機械的剛性と硬直、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症の発症と加速につながる病理学的プロセスであることが示されています。 異所性石灰化は、酸化ストレス、微小血管炎症、免疫細胞間協調、脂質および細胞外タンパク質の蓄積、血管修復システム、および代謝障害など、相互に対抗するいくつかの分子メカニズムによって説明されます.これらすべてのプロセスは、ビタミンDの厳密な調節下にあります. 、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（線維芽細胞増殖因子、転写因子Sox2、ベータカテニンなど）およびOPNなどのマトリックス細胞タンパク質。 [2]。

OPN は、血管の石灰化、アテローム性動脈硬化症、および高血圧、慢性腎臓病、真性糖尿病を含む重度の血管リモデリングに関連する CV 疾患と関連があることがわかっています。 これに関連して、OPN は、炎症強度、グルコースレベル、血栓形成促進状態に密接に関連する血管リモデリングの有望なバイオマーカーであり、CV イベントの予測値が有望です [3]。

これは、1995 年に Heingard らによって最初に同定されたマトリックス細胞タンパク質です。ウシ骨基質由来のシアロタンパク質として。 過去 10 年間、多くの研究が糖尿病性腎症の病因における OPN の役割を分析しました。 この提案された関連付けは、さらなる研究による確認と詳細な説明が必要です [4]。

最初に、OPN は、腎皮質の尿細管上皮と、糖尿病性腎症のラットおよびマウス モデルの糸球体で高度に発現することが報告されています [5]。 これは、腎間質における大規模なマクロファージの蓄積と関連しており、OPN のアップレギュレーションとマクロファージの動員が、糖尿病性腎症における尿細管間質損傷に関与している可能性があることを示しています [6]。 一貫して、OPN/マウスは、おそらく有足細胞のシグナル伝達と運動性を調節することにより、糖尿病誘発性のアルブミン尿症と腎障害から保護されています [7]。 ヒトでは、血漿 OPN レベルは、糖尿病性腎症の存在および重症度と独立して関連しています [8] 文献の説得力のある証拠は、糖尿病性腎疾患におけるレニン-アンギオテンシン系 (RAS) と OPN の間の関連性に関する興味深い手がかりを提供します。 糖尿病ラットの腎間質における糖尿病誘発性 OPN 発現およびマクロファージ蓄積は、長時間作用型 ACE 阻害剤による治療後に有意に改善されます [9]。 ラミプリルによる 9 か月間の治療は、クレアチニン クリアランス率を改善し、尿タンパク排泄、収縮期血圧、糸球体硬化症の発症、尿細管間質性線維症、および糖尿病患者の炎症細胞浸潤を減少させることを示しています。 注目すべきことに、ACE阻害のこれらすべての効果は、OPN発現の顕著な抑制と関連しており、ラミプリルによるRASの遮断は、糖尿病性腎症におけるOPN分泌の減少によって腎保護を付与する可能性があることを示唆している[10]。 肝臓 X 受容体 (LXR) は、白血球におけるグルコース代謝および免疫機能の重要な脂質依存性調節因子として同定されています [11]。 合成 LXR リガンドは、マクロファージにおけるサイトカイン誘導性 OPN 発現を阻害することができます [12]。 Tachibana と大学は最近、LXR アゴニスト T0901317 の投与後、ストレプトゾトシン誘発糖尿病患者における尿中アルブミン排泄の減少とマクロファージ浸潤、メサンギウム基質蓄積および間質性線維症の大幅な減弱を観察した。 特に、これは腎皮質における OPN 発現の減少と並行しており、LXR 活性化による腎 OPN の阻害が糖尿病性腎症の潜在的な治療アプローチを提供する可能性があることを示しています [13]。

オステオポンチン (OPN) は、骨が主要な供給源であることが知られていますが、いくつかの異なる細胞型によって発現される多機能タンパク質です [14]。体からの OPN の正確な排泄経路は知られていません。 OPN は、(1)、尿路結石 (2)、創傷治癒 (3)、慢性炎症および自己免疫疾患 (4)、肥満関連の慢性炎症、およびインスリン抵抗性を含む、多くの生理学的および病理学的状態に関与しています。 ただし、OPN はもともと骨で発見され、骨組織の形成と石灰化を調節することが示されました。 [15]。

特に、OPN は、特に糖尿病性動脈の血管リモデリングと石灰化にも関連しており、2 型糖尿病 (T2D) 患者の糖尿病性網膜症と腎症、および糖尿病患者の心血管疾患 (CVD) イベントと関連することが示されています。長年の糖尿病の病歴のある被験者。 [16]