Markery vaskulární kalcifikace u diabetické nefropatie u pacientů s diabetickou nefropatií

Osteopontin (OPN) je jedním z N-vázaných glykoproteinů vázajících integrin, který je produkován aktivovanými mononukleárními buňkami a je spojen s rostoucími důkazy o úloze OPN při vaskulární kalcifikaci[1].

Nedávné klinické studie ukázaly, že vaskulární kalcifikace je patologický proces vedoucí k mechanické rigiditě a ztuhlosti cévní stěny, endoteliální dysfunkci, rozvoji a akceleraci aterosklerózy i bez prokázaného kardiovaskulárního (KV) onemocnění. Ektopická kalcifikace se vysvětluje několika vzájemně se působícími molekulárními mechanismy, jako je oxidační stres, mikrovaskulární zánět, imunitní spolupráce mezi buňkami, akumulace lipidů a extracelulárních proteinů, cévní reparační systémy a metabolické poruchy Všechny tyto procesy jsou pod přísnou regulací vitaminu D. peptidy související s parathormonem (fibroblastový růstový faktor, transkripční faktor Sox2, beta-catenin atd.) a matricelulární proteiny, jako je OPN. [2].

Bylo zjištěno, že OPN má souvislost s vaskulární kalcifikací, aterosklerózou a KV onemocněním spojeným s těžkou vaskulární remodelací včetně hypertenze, chronického onemocnění ledvin, diabetes mellitus. V této souvislosti je OPN slibným biomarkerem vaskulární remodelace úzce související s intenzitou zánětu, hladinou glukózy a protrombotickým stavem se slibnou prediktivní hodnotou pro KV příhody [3].

Je to matricelulární protein, který byl poprvé identifikován v roce 1995 Heingardem et al. jako sialoprotein odvozený z kostní matrice skotu. Během poslední dekády řada studií analyzovala roli OPN v patogenezi diabetické nefropatie. Tato navrhovaná asociace vyžaduje potvrzení a podrobný popis dalším výzkumem [4].

Nejprve bylo hlášeno, že OPN je vysoce exprimován v tubulárním epitelu kůry ledvin a v glomerulech u potkaních a myších modelů diabetické nefropatie [5]. To bylo spojeno s rozsáhlou akumulací makrofágů v intersticiu ledvin, což naznačuje, že upregulace OPN a nábor makrofágů mohou hrát roli v tubulo-intersticiálním poškození u diabetické nefropatie [6]. Důsledně jsou OPN/myši chráněny před diabetem indukovanou albuminurií a poškozením ledvin, pravděpodobně modulací signalizace a motility podocytů [7]. U lidí jsou hladiny OPN v plazmě nezávisle spojeny s přítomností a závažností diabetické nefropatie [8] Přesvědčivé důkazy v literatuře poskytují zajímavá vodítka o souvislosti mezi systémem renin-angiotenzin (RAS) a OPN u diabetického onemocnění ledvin. Diabetesem indukovaná exprese OPN a akumulace makrofágů v intersticiu ledvin diabetických potkanů ​​se významně zlepšily po léčbě dlouhodobě působícím inhibitorem ACE [9]. Ukazuje se, že léčba ramiprilem po dobu devíti měsíců zlepšuje clearance kreatininu a snižuje vylučování bílkovin močí, systolický krevní tlak, rozvoj glomerulosklerózy, tubulo-intersticiální fibrózy a infiltraci zánětlivých buněk u diabetiků. Je třeba poznamenat, že všechny tyto účinky inhibice ACE byly spojeny s výrazně potlačenou expresí OPN, což naznačuje, že blokáda RAS ramiprilem může poskytnout renoprotekci snížením sekrece OPN u diabetické nefropatie [10]. Jaterní X receptory (LXR) byly identifikovány jako důležité lipidově závislé regulátory metabolismu glukózy a imunitních funkcí v leukocytech [11]. Syntetické ligandy LXR mohou inhibovat cytokiny indukovanou expresi OPN v makrofázích [12]. Tachibana and Colleges nedávno pozorovali snížené vylučování albuminu močí a podstatně utlumenou infiltraci makrofágy, akumulaci mezangiální matrix a intersticiální fibrózu u diabetiků indukovaných streptozotocinem po podání agonisty LXR T0901317. Je pozoruhodné, že to bylo paralelní se sníženou expresí OPN v kůře ledvin, což naznačuje, že inhibice renálního OPN aktivací LXR může poskytnout potenciální terapeutický přístup pro diabetickou nefropatii [13].

Osteopontin (OPN) je multifunkční protein exprimovaný několika různými typy buněk, ačkoli je známo, že hlavním zdrojem je kost [14]. Přesná cesta vylučování OPN z těla není známa. OPN se podílí na řadě fyziologických a patologických stavů, včetně (1), močových kamenů (2), hojení ran (3), chronických zánětlivých a autoimunitních onemocnění (4), chronického zánětu souvisejícího s obezitou a inzulínové rezistence. Nicméně OPN byl původně nalezen v kosti a bylo prokázáno, že reguluje tvorbu a kalcifikaci kostní tkáně. [15].

Je pozoruhodné, že OPN je také spojován s vaskulární remodelací a kalcifikací, zejména v diabetických tepnách, a bylo prokázáno, že souvisí s diabetickou retinopatií a nefropatií u pacientů s diabetem 2. typu (T2D), stejně jako s příhodami kardiovaskulárního onemocnění (CVD) u diabetických pacientů. subjekty s anamnézou dlouhodobého diabetu. [16]