Маркеры сосудистой кальцификации при диабетической нефропатии у пациентов с диабетической нефропатией

Остеопонтин (OPN) является одним из интегрин-связывающих N-связанных гликопротеинов, который продуцируется активированными мононуклеарными клетками и связан с растущим количеством данных о роли OPN в кальцификации сосудов [1].

Недавние клинические исследования показали, что кальцификация сосудов является патологическим процессом, приводящим к механической ригидности и жесткости сосудистой стенки, дисфункции эндотелия, развитию и ускорению атеросклероза даже при отсутствии установленного сердечно-сосудистого (СС) заболевания. Эктопическая кальцификация объясняется несколькими взаимно противодействующими молекулярными механизмами, т. е. оксидативным стрессом, микрососудистым воспалением, кооперацией иммунных клеток, накоплением липидов и внеклеточных белков, репаративными системами сосудов и нарушением обмена веществ. Все эти процессы находятся под жесткой регуляцией витамина D. , пептиды, связанные с гормоном паращитовидной железы (фактор роста фибробластов, фактор транскрипции Sox2, бета-катенин и т. д.) и матрицеллюлярные белки, такие как OPN. [2].

Было обнаружено, что ОПН имеет отношение к кальцификации сосудов, атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям, связанным с тяжелым ремоделированием сосудов, включая гипертонию, хроническую болезнь почек, сахарный диабет. В этом контексте OPN является многообещающим биомаркером ремоделирования сосудов, тесно связанным с интенсивностью воспаления, уровнем глюкозы и протромботическим состоянием, с многообещающей прогностической ценностью для сердечно-сосудистых событий [3].

Это матрицеллюлярный белок, впервые идентифицированный в 1995 году Heingard et al. как сиалопротеин, полученный из бычьего костного матрикса. В течение последнего десятилетия в ряде исследований анализировалась роль ОПН в патогенезе диабетической нефропатии. Эта предполагаемая ассоциация нуждается в подтверждении и подробном описании дальнейшими исследованиями [4].

Сначала сообщалось, что OPN в высокой степени экспрессируется в тубулярном эпителии коры почек и в клубочках в крысиных и мышиных моделях диабетической нефропатии [5]. Это было связано с обширным накоплением макрофагов в интерстиции почек, что указывает на то, что активация OPN и рекрутирование макрофагов могут играть роль в тубуло-интерстициальном повреждении при диабетической нефропатии [6]. Следовательно, OPN/мыши защищены от вызванной диабетом альбуминурии и повреждения почек, возможно, путем модулирования передачи сигналов и подвижности подоцитов [7]. У людей уровни ОПН в плазме независимо связаны с наличием и тяжестью диабетической нефропатии [8]. Убедительные данные в литературе дают интересные сведения о связи между ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и ОПН при диабетической болезни почек. Индуцированная диабетом экспрессия OPN и накопление макрофагов в интерстиции почек у крыс с диабетом значительно улучшаются после лечения ингибитором АПФ длительного действия [9]. Показано, что лечение рамиприлом в течение девяти месяцев улучшает скорость клиренса креатинина и снижает экскрецию белка с мочой, систолическое кровяное давление, развитие гломерулосклероза, тубуло-интерстициального фиброза и воспалительной клеточной инфильтрации у диабетиков. Следует отметить, что все эти эффекты ингибирования АПФ были связаны с выраженным подавлением экспрессии ОПН, что свидетельствует о том, что блокада РАС рамиприлом может оказывать нефропротективное действие за счет снижения секреции ОПН при диабетической нефропатии [10]. Х-рецепторы печени (LXR) были идентифицированы как важные липидзависимые регуляторы метаболизма глюкозы и иммунных функций в лейкоцитах [11]. Синтетические лиганды LXR могут ингибировать индуцированную цитокинами экспрессию OPN в макрофагах [12]. Tachibana и коллеги недавно наблюдали снижение экскреции альбумина с мочой и существенно ослабленную инфильтрацию макрофагов, накопление мезангиального матрикса и интерстициальный фиброз у диабетиков, индуцированных стрептозотоцином, после введения агониста LXR T0901317. Примечательно, что это сопровождалось снижением экспрессии OPN в корковом веществе почек, что указывает на то, что ингибирование почечного OPN путем активации LXR может обеспечить потенциальный терапевтический подход к диабетической нефропатии [13].

Остеопонтин (ОПН) представляет собой многофункциональный белок, экспрессируемый несколькими различными типами клеток, хотя известно, что кость является основным источником [14]. Точный путь выведения ОПН из организма неизвестен. ОПН участвует в ряде физиологических и патологических состояний, включая (1), мочевые камни (2), заживление ран (3), хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания (4), хроническое воспаление, связанное с ожирением, и резистентность к инсулину. Однако изначально OPN был обнаружен в костях, и было показано, что он регулирует образование и кальцификацию костной ткани. [15].

Примечательно, что ОПН также связывают с ремоделированием сосудов и кальцификацией, особенно в диабетических артериях, и было показано, что они связаны с диабетической ретинопатией и нефропатией у пациентов с диабетом 2 типа (СД2), а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у больных диабетом. субъекты с длительным диабетом в анамнезе. [16]