Markører for vaskulær forkalkning ved diabetisk nefropati hos pasienter med diabetisk nefropati

Osteopontin (OPN) er et av integrinbindende N-koblede glykoproteiner, som produseres av aktiverte mononukleære celler og er knyttet til økende bevis om rollen til OPN i vaskulær forkalkning[1].

Nyere kliniske studier har vist at vaskulær forkalkning er en patologisk prosess som fører til mekanisk stivhet og stivhet av vaskulær vegg, endotelial dysfunksjon, utvikling og akselererende aterosklerose selv i fravær av etablert kardiovaskulær (CV) sykdom. Ektopisk forkalkning forklares av flere gjensidig motvirkende molekylære mekanismer, dvs. oksidativt stress, mikrovaskulær betennelse, immuncelle-til-celle samarbeid, akkumulering av lipider og ekstracellulære proteiner, vaskulære reparative systemer og metabolske forstyrrelser. Alle disse prosessene er under tett regulering av vitamin D. , parathyroidhormonrelaterte peptider (fibroblastvekstfaktor, transkripsjonsfaktor Sox2, beta-catenin, etc) og matricellulære proteiner som OPN. [2].

OPN ble funnet å ha sammenheng med vaskulær forkalkning, aterosklerose og CV-sykdom assosiert med alvorlig vaskulær remodellering inkludert hypertensjon, kronisk nyresykdom, diabetes mellitus. I denne sammenheng er OPN en lovende biomarkør for vaskulær remodellering nært knyttet til betennelsesintensitet, glukosenivå og protrombotisk tilstand med lovende prediktiv verdi for CV-hendelser [3].

Det er et matricellulært protein som først ble identifisert i 1995 av Heingard et al. som sialoprotein avledet fra bovin beinmatrise. I løpet av det siste tiåret har en rekke studier analysert rollen til OPN i patogenesen av diabetisk nefropati. Denne foreslåtte assosiasjonen trenger bekreftelse og detaljert beskrivelse av videre forskning [4].

Til å begynne med har OPN blitt rapportert å være sterkt uttrykt i det tubulære epitelet i nyrebarken og i glomeruli i rotte- og musemodeller av diabetisk nefropati [5]. Dette var assosiert med omfattende makrofagakkumulering i nyrenes interstitium, noe som indikerer at OPN-oppregulering og makrofagrekruttering kan spille en rolle i tubulo-interstitiell skade ved diabetisk nefropati [6]. Konsekvent er OPN/mus beskyttet mot diabetesindusert albuminuri og nyreskade, muligens ved å modulere podocyttsignalering og motilitet [7]. Hos mennesker er OPN-nivåer i plasma uavhengig assosiert med tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av diabetisk nefropati [8] Overbevisende bevis i litteraturen gir interessante ledetråder om en sammenheng mellom rennin-angiotensin-systemet (RAS) og OPN ved diabetisk nyresykdom. Diabetesindusert OPN-ekspresjon og makrofagakkumulering i nyrenes interstitium hos diabetiske rotter er betydelig forbedret etter behandling med den langtidsvirkende ACE-hemmeren [9]. Viser at behandling med ramipril i ni måneder forbedrer kreatininclearance rate og reduserer urinproteinutskillelse, systolisk blodtrykk, utvikling av glomerulosklerose, tubulo-interstitiell fibrose og inflammatorisk celleinfiltrasjon hos diabetikere. Bemerkelsesverdig var alle disse effektene av ACE-hemming assosiert med markert undertrykt OPN-ekspresjon, noe som tyder på at blokkering av RAS av ramipril kan gi renobeskyttelse ved å redusere OPN-sekresjon ved diabetisk nefropati [10]. Lever X-reseptorer (LXR) har blitt identifisert som viktige lipidavhengige regulatorer av glukosemetabolisme og immunfunksjoner i leukocytter [11]. Syntetiske LXR-ligander kan hemme cytokinindusert OPN-ekspresjon i makrofager [12]. Tachibana og høyskoler observerte nylig redusert utskillelse av albumin i urin og vesentlig svekket makrofaginfiltrasjon, mesangial matriseakkumulering og interstitiell fibrose hos streptozotocin-induserte diabetikere etter administrering av LXR-agonisten T0901317. Spesielt ble dette parallelt med redusert OPN-uttrykk i nyrebarken, noe som indikerer at hemming av nyre-OPN ved LXR-aktivering kan gi en potensiell terapeutisk tilnærming for diabetisk nefropati [13].

Osteopontin (OPN) er et multifunksjonelt protein uttrykt av flere forskjellige celletyper, selv om beinet er kjent for å være en hovedkilde [14]. Den nøyaktige utskillelsesveien for OPN fra kroppen er ikke kjent. OPN er involvert i en rekke fysiologiske og patologiske tilstander, inkludert (1), urinstein (2), sårtilheling (3), kroniske inflammatoriske og autoimmune sykdommer (4), fedme-relatert kronisk betennelse og insulinresistens. OPN ble imidlertid opprinnelig funnet i bein og vist seg å regulere dannelsen og forkalkningen av beinvev. [15].

Spesielt har OPN også vært knyttet til vaskulær remodellering og forkalkning, spesielt i diabetiske arterier, og har vist seg å assosieres med diabetisk retinopati og nefropati hos pasienter med type 2-diabetes (T2D), så vel som hjerte- og karsykdommer (CVD) hendelser hos diabetikere. personer med langvarig diabetes. [16]