Markører for vaskulær forkalkning ved diabetisk nefropati hos patienter med diabetisk nefropati

Osteopontin (OPN) er et af integrinbindende N-bundne glycoproteiner, som produceres af aktiverede mononukleære celler og er forbundet med stigende beviser om OPN's rolle i vaskulær forkalkning[1].

Nylige kliniske undersøgelser har vist, at vaskulær forkalkning er en patologisk proces, der fører til mekanisk stivhed og stivhed af karvæggen, endothelial dysfunktion, udvikling og accelererende åreforkalkning selv i fravær af etableret kardiovaskulær (CV) sygdom. Ektopisk forkalkning forklares af flere gensidigt modvirkende molekylære mekanismer, dvs. oxidativt stress, mikrovaskulær inflammation, immuncelle-til-celle samarbejde, ophobning af lipider og ekstracellulære proteiner, vaskulære reparative systemer og metaboliske lidelser. Alle disse processer er under stram regulering af D-vitamin. , parathyroidhormon-relaterede peptider (fibroblast vækstfaktor, transkriptionsfaktor Sox2, beta-catenin osv.) og matricellulære proteiner såsom OPN. [2].

OPN viste sig at have sammenhæng med vaskulær forkalkning, åreforkalkning og CV-sygdom forbundet med alvorlig vaskulær ombygning, herunder hypertension, kronisk nyresygdom, diabetes mellitus. I denne sammenhæng er OPN en lovende biomarkør for vaskulær remodeling tæt relateret til inflammationsintensitet, glukoseniveau og protrombotisk tilstand med lovende prædiktiv værdi for CV-hændelser [3].

Det er et matricellulært protein, der først blev identificeret i 1995 af Heingard et al. som sialoprotein afledt af bovin knoglematrix. I løbet af det sidste årti har en række undersøgelser analyseret OPN's rolle i patogenesen af ​​diabetisk nefropati. Denne foreslåede forening har brug for bekræftelse og detaljeret beskrivelse ved yderligere forskning [4].

Til at begynde med er OPN blevet rapporteret at være stærkt udtrykt i det tubulære epitel i nyrebarken og i glomeruli i rotte- og musemodeller af diabetisk nefropati [5]. Dette var forbundet med omfattende makrofagakkumulering i nyrernes interstitium, hvilket indikerer, at OPN-opregulering og makrofagrekruttering kan spille en rolle i tubulo-interstitiel skade ved diabetisk nefropati [6]. Konsekvent er OPN/mus beskyttet mod diabetes-induceret albuminuri og nyreskade, muligvis ved at modulere podocytsignalering og motilitet [7]. Hos mennesker er OPN-niveauer i plasma uafhængigt forbundet med tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​diabetisk nefropati [8] Overbevisende beviser i litteraturen giver interessante spor om en sammenhæng mellem rennin-angiotensin-systemet (RAS) og OPN ved diabetisk nyresygdom. Diabetes-induceret OPN-ekspression og makrofagakkumulering i nyre-interstitium hos diabetiske rotter er signifikant forbedret efter behandling med den langtidsvirkende ACE-hæmmer [9]. Viser, at behandling med ramipril i ni måneder forbedrer kreatinin-clearance-hastigheden og reducerer urinproteinudskillelse, systolisk blodtryk, udvikling af glomerulosklerose, tubulo-interstitiel fibrose og inflammatorisk celleinfiltration hos diabetikere. Det skal bemærkes, at alle disse virkninger af ACE-hæmning var associeret med markant undertrykt OPN-ekspression, hvilket tyder på, at blokade af RAS af ramipril kan give renobeskyttelse ved at reducere OPN-sekretion ved diabetisk nefropati [10]. Lever X-receptorer (LXR'er) er blevet identificeret som vigtige lipidafhængige regulatorer af glukosemetabolisme og immunfunktioner i leukocytter [11]. Syntetiske LXR-ligander kan hæmme cytokin-induceret OPN-ekspression i makrofager [12]. Tachibana og colleges observerede for nylig nedsat albuminudskillelse i urin og væsentligt svækket makrofaginfiltration, mesangial matrixakkumulering og interstitiel fibrose hos streptozotocin-inducerede diabetikere efter administration af LXR-agonisten T0901317. Dette var især parallelt med nedsat OPN-ekspression i nyrebarken, hvilket indikerer, at inhibering af nyre-OPN ved LXR-aktivering kan give en potentiel terapeutisk tilgang til diabetisk nefropati [13].

Osteopontin (OPN) er et multifunktionelt protein, der udtrykkes af flere forskellige celletyper, selvom knoglen er kendt for at være en hovedkilde [14]. Den nøjagtige udskillelsesvej for OPN fra kroppen kendes ikke. OPN er involveret i en række fysiologiske og patologiske tilstande, herunder (1), urinsten (2), sårheling (3), kroniske inflammatoriske og autoimmune sygdomme (4), fedme-relateret kronisk inflammation og insulinresistens. OPN blev dog oprindeligt fundet i knogler og vist sig at regulere dannelsen og forkalkningen af ​​knoglevæv. [15].

OPN har især også været forbundet med vaskulær ombygning og forkalkning, især i diabetiske arterier, og har vist sig at associere med diabetisk retinopati og nefropati hos patienter med type 2-diabetes (T2D) såvel som hjertekarsygdomme (CVD) hos diabetikere personer med langvarig diabetes. [16]