PTX3を標的とした抗真菌予防 (PTX3AML)
急性骨髄性白血病患者における抗真菌予防のためのPTX3遺伝的層別化ランダム化二重盲検割り当てイベント駆動型臨床試験
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
侵襲性カビ感染症 (IMI、Aspergillus spp [IA] および非 Aspergillus カビによる感染症のグループ化) は、急性骨髄性白血病 (AML) や骨髄異形成症候群 (MDSit) などの血液患者の主要な懸念事項であり、総称してこのプロトコルの AML/MDSit、または造血細胞移植 (HCT) を受けている患者で、発生率と死亡率はそれぞれ 3 ～ 15% と 25 ～ 45% の範囲です。 一次抗真菌予防は、そのような患者の標準治療となっています。 歴史的に、フルコナゾール (IA に対して不活性) は予防として使用され、侵襲性カンジダ症 (IC) の大幅な減少を可能にしました。 最近では、ポサコナゾール (IA および他の非アスペルギルス糸状カビに対して有効な広域スペクトルのアゾール) が、ハイリスク患者カテゴリーにおける一次抗真菌予防として承認されました。 しかし、IMIの発生率が比較的低く、治療に必要な患者数が多いことに基づいて、ポサコナゾールによる普遍的な予防には課題がありました。 さらに、広域アゾールの投与は費用がかかり、多数の合併症を伴う。 したがって、IMIのリスクが最も高い患者を特定して広域スペクトルのアゾールを投与することにより、抗真菌予防を最適化する緊急の必要性があります。 パターン認識受容体であるペントラキシン-3 (PTX3) は、アスペルギルスの分生子を認識して結合し、オプソニン化を促進し、その後、補体と食細胞の活性化をもたらします。 PTX3 をコードする遺伝子の 2 つの一塩基多型 (SNP) は、人間の研究で IA および/または IMI の強力な予測因子として特定されています。 PTX3 SNP が臨床診療において他とは異なり、重要である理由は、(i) PTX3 および IA に関する基礎科学データの範囲と再現性、(ii) 多くの異なる患者集団における PTX3 SNP と IA との関連性の検証、および (iii) です。 ) 一般集団におけるマイナー対立遺伝子の頻度が高い。 研究者らは、PTX3 SNP を使用して、IMI のリスクが高い患者を特定できる可能性があると仮定しています。この患者は、広域スペクトルのアゾールによる抗真菌予防から最も恩恵を受けるでしょう。
全体的な目標:
このプロジェクトの全体的な目的は、低リスクまたは高リスクの遺伝子型に従って、AML / MDSit患者におけるポサコナゾールベースの抗真菌予防の使用を層別化するためのPTX3 SNPテストの有効性を評価することです。
方法:
適格な患者は、PTX3 SNP rs230561およびrs3816527の存在について、血液抽出DNAサンプルからの競合的対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によってテストされます。 遺伝子検査に基づく無作為化は、好中球減少症の最初の日 (D0) から遅くとも 24 時間後に実行されます。 患者は、ジェノタイピングの結果に基づいて、2 つの不均衡な層に層別化されます。A 層 (高リスク PTX3 SNP) を無作為化する 1:1 ポサコナゾール予防とフルコナゾールおよび B 層 (低リスク PTX3 SNP) を 1:3 で無作為化するフルコナゾールの支持。 患者は、予防開始後180日間、欧州がん研究治療機構/真菌研究グループ（EORTC / MSG）グループによるコンセンサス定義ガイドラインに基づいて、侵襲性真菌感染症（IFI）の可能性、可能性、または証明済みの診断について評価されます。 .
影響：
この研究の結果は、広範なスペクトルのアゾールの使用を制限しながら IMI を予防することにより、一次抗真菌予防の最適化に貢献し、合併症とコストを削減する可能性があります。 この研究は、血液学および感染症の分野におけるリスク層別化のために遺伝因子を使用した最初の介入臨床試験の 1 つであり、プレシジョン メディシンとして頻繁に強調されている概念ですが、実際にはほとんど転写されていません。 さらに、提案された研究の範囲は、特定の患者集団を超えて拡大します。 この研究の結果は、同種HCTおよび固形臓器移植（SOT）レシピエントを含む他の高リスク患者カテゴリーにおける同様の取り組みの設計および開始に使用できます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Pierre-Yves Bochud, MD
- 電話番号：0041 213144379
- メール：Pierre-Yves.Bochud@chuv.ch
研究場所
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Aarau
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Aarau、Aarau、スイス、5001
- 募集
- Cantonal Hospital Aarau
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コンタクト：
- Anna Conen, MD PD
- 電話番号：+41 62 838 59 02
- メール：anna.conen@ksa.ch
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Basel
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Basel、Basel、スイス、4031
- 募集
- University Hospital Basel
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コンタクト：
- Nina Khanna, Prof
- 電話番号：+41 61 328 73 25
- メール：nina.khanna@usb.ch
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Canton of Fribourg
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Fribourg、Canton of Fribourg、スイス、1708
- 募集
- Cantonal Hospital HFR
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コンタクト：
- Véronique Erard, MD
- 電話番号：+41 26 306 08 36
- メール：veronique.erard@h-fr.ch
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Canton of Geneva
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Geneva、Canton of Geneva、スイス、1211
- 募集
- University Hospital of Geneva (HUG)
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コンタクト：
- Dionysios Neofytos, MD
- 電話番号：+41223729839
- メール：dionysios.neofytos@hcuge.ch
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Canton of Vaud
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Lausanne、Canton of Vaud、スイス、1011
- 募集
- University Hospital of Lausanne / Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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コンタクト：
- Pierre-Yves Bochud, MD
- 電話番号：+41213144379
- メール：Pierre-Yves.Bochud@chuv.ch
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Île-de-France Region
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Créteil、Île-de-France Region、フランス、94010
- 募集
- Henri Mondor Hospital
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コンタクト：
- Christine Robin, Dr
- 電話番号：+33149812111
- メール：christine.robin@aphp.fr
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コンタクト：
- Ludovic Cabanne, Mr
- 電話番号：+33149812058
- メール：ludovic.cabanne@aphp.fr
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Bruges、ベルギー、8000
- 募集
- AZ Sint-Jan Hospital
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コンタクト：
- Alexander Schauwvlieghe, MD PhD
- 電話番号：+32 50 45 30 62
- メール：alexander.schauwvlieghe@azsintjan.be
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Leuven、ベルギー、3000
- 募集
- University Hospital Leuven (UZ Leuven)
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コンタクト：
- Johan Maertens, Prof
- 電話番号：+32 16 34 68 89
- メール：johan.maertens@uzleuven.be
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Belgium
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Ghent、Belgium、ベルギー、9000
- 終了しました
- Ghent University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 国/地域の規制に従って署名済みのインフォームド コンセント。
- 年齢は18歳以上。
- -急性骨髄性白血病（AML）または形質転換における骨髄異形成症候群（MDSit）の診断 導入/強化/サルベージ寛解化学療法を含む集中化学療法レジメンで治療。
- -好中球減少期の期間中の計画された入院（絶対好中球数）
除外基準:
- 好中球減少症の患者（絶対好中球数
- -急性前骨髄球性白血病（APL）またはAML-M3と診断された患者。
- -アレルギー、過敏症、またはアゾール系抗真菌薬に対する重篤な反応の既知の病歴がある患者
- -妊娠中の女性（無作為化前の10日以内に血液妊娠検査が陽性）または授乳中。
- -研究登録前の3か月以内の侵襲性真菌感染症（IFI）の診断と治療、および登録前または登録時の任意の時点での侵襲性カビ感染症（IMI）。
- -次のマーカーの少なくとも1つとして定義される重度の肝機能障害：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）または正常性の上限の5倍を超えるアルカリホスファターゼ：および/または正常性の上限の3倍を超える総ビリルビン。
- -QTc間隔が延長されたECGの患者：QTcが男性で450ミリ秒を超え、女性で470ミリ秒を超えます。
- -無作為化の少なくとも24時間前に次の薬を服用していて中止できない患者：テルフェナジン、アステミゾール、シサプリド、ピモジド、ハロファントリンまたはキニジン（QT延長の可能性があるため）、シロリムス、リファンピン、リファブチン、カルバマゼピン、長時間作用型バルビツレート（フェノバルビタール、メホバルビタールなど）、リトナビル、エファビレンツ、または麦角アルカロイド（エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなど）。
- -治験責任医師の意見では、研究プロトコルへの順守を危うくする可能性のある重篤な制御されていない付随疾患または併存疾患。
- -以前の同種造血細胞移植（HCT）の受領。
- カビ活性予防への以前の曝露（包含から7日以内に> 48時間）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：高リスク PTX3 SNP
2 つの PTX3 一塩基多型 (SNP) のジェノタイピングによって予測されるリスク: rs230561 および/または rs381652 のホモ接合体
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ポサコナゾールは、カンジダ種、アスペルギルス種、および接合菌を含む他の真菌病原体を含む、広範囲の活性を持つトリアゾールです。
ポサコナゾールは、徐放性錠剤 (300mg/日) および静脈内 (IV) 製剤 (300mg/日) として入手でき、18 歳以上の患者のカビおよび酵母感染を含む IFI の予防のためにスイスで認可および承認されています。これらのタイプの感染症を発症するリスクが高い（長期の好中球減少症またはHCTレシピエントの患者）。
さらに、国際ガイドラインでは、好中球減少症が長引く AML 患者などの高リスク患者における一次抗真菌予防としてポサコナゾールを推奨しています。
ポサコナゾールは、スイスでは Noxafil® の名前で、100mg のカプセル、40mg/mL の懸濁液、および 300mg/16.7mL の静脈内製剤で入手できます。
他の名前：
フルコナゾールは、ほとんどのカンジダ種に対して活性を持つ抗真菌剤です。
フルコナゾールは、化学療法または放射線療法によって誘発された好中球減少症患者の IC の予防として、1 日 1 回 200 ～ 400 mg の用量でスイスで認可および承認されています。
フルコナゾール (200 mg または 400 mg を 1 日 1 回) は現在も、この試験に参加している 7 つのセンターすべてで、一次抗真菌予防 (標準治療) として使用されています。
フルコナゾールは、スイスでは Diflucan® の名前で、50 mg、150 mg、200 mg のカプセルと、懸濁液 (50 mg/5 ml および 200 mg/5 ml (フォルテ)) または灌流 (2 mg) の調製用の粉末で入手できます。 /1ml）。
スイスでは、Diflucan® のいくつかのジェネリック医薬品が認可されています。
Diflucan® またはそのジェネリック医薬品の処方は、各機関の標準操作手順 (SOP) の裁量に基づいて行われます。
他の名前：
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他の：低リスク PTX3 SNP
2 つの PTX3 一塩基多型 (SNP) のジェノタイピングによって予測されるリスク: rs230561 および/または rs381652 のホモ接合体以外
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ポサコナゾールは、カンジダ種、アスペルギルス種、および接合菌を含む他の真菌病原体を含む、広範囲の活性を持つトリアゾールです。
ポサコナゾールは、徐放性錠剤 (300mg/日) および静脈内 (IV) 製剤 (300mg/日) として入手でき、18 歳以上の患者のカビおよび酵母感染を含む IFI の予防のためにスイスで認可および承認されています。これらのタイプの感染症を発症するリスクが高い（長期の好中球減少症またはHCTレシピエントの患者）。
さらに、国際ガイドラインでは、好中球減少症が長引く AML 患者などの高リスク患者における一次抗真菌予防としてポサコナゾールを推奨しています。
ポサコナゾールは、スイスでは Noxafil® の名前で、100mg のカプセル、40mg/mL の懸濁液、および 300mg/16.7mL の静脈内製剤で入手できます。
他の名前：
フルコナゾールは、ほとんどのカンジダ種に対して活性を持つ抗真菌剤です。
フルコナゾールは、化学療法または放射線療法によって誘発された好中球減少症患者の IC の予防として、1 日 1 回 200 ～ 400 mg の用量でスイスで認可および承認されています。
フルコナゾール (200 mg または 400 mg を 1 日 1 回) は現在も、この試験に参加している 7 つのセンターすべてで、一次抗真菌予防 (標準治療) として使用されています。
フルコナゾールは、スイスでは Diflucan® の名前で、50 mg、150 mg、200 mg のカプセルと、懸濁液 (50 mg/5 ml および 200 mg/5 ml (フォルテ)) または灌流 (2 mg) の調製用の粉末で入手できます。 /1ml）。
スイスでは、Diflucan® のいくつかのジェネリック医薬品が認可されています。
Diflucan® またはそのジェネリック医薬品の処方は、各機関の標準操作手順 (SOP) の裁量に基づいて行われます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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証明済みおよび可能性のある侵襲性カビ感染症 (IMI) の累積発生率
時間枠：180日目
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治療目的での侵襲性カビ感染症 (IMI) の累積発生率 (EORTC/MSG グループによって公開されたコンセンサスガイドラインに基づいており、治療群を知らされていない感染症専門家の独立した裁定委員会による検証後)。 ITT) 180 日目までの人口。
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180日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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侵襲性カビ感染（IMI）の累積発生率
時間枠：180日目
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ITT 集団における 180 日目までの侵襲性カビ感染 (IMI) の累積発生率 (EORTC/MSG グループによる公開コンセンサスガイドラインに基づき、感染症専門家の独立裁定委員会による検証後)。
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180日目
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推定および証明済みの侵襲性真菌感染症（IFI）の累積発生率
時間枠：180日目
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推定および証明済みの侵襲性真菌感染症（IFI）の累積発生率（EORTC / MSGグループによる公開コンセンサスガイドラインに基づき、治療群を知らされていない感染症専門家の独立裁定委員会による検証後）：（a）すべてのIFI 、（b）浸潤性アスペルギルス症（IA）のみ、および（c）180日目までのITT患者集団における浸潤性カンジダ症（IC）のみ。
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180日目
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侵襲性カビ感染（IMI）の可能性が高く、証明された時間
時間枠：180日目
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ITT 集団における 180 日間の侵襲性カビ感染 (IMI) の可能性が高く証明された時間 (EORTC/MSG グループによって公開されたコンセンサスガイドラインに基づき、治療群を知らされていない感染症専門家の独立裁定委員会による検証後)
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180日目
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関心のある有害事象 (AE) の頻度/分布
時間枠：180日目
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ポサコナゾールおよびフルコナゾールで関心のある AE の頻度/分布は、180 日間の ITT 集団の参加者を治療しました。
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180日目
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プロトコルごとの人口における、可能性が高く証明された侵襲性真菌感染症（IFI）の累積発生率
時間枠：180日目
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推定および証明済みの侵襲性真菌感染症 (IFI) の累積発生率 (EORTC/MSG グループによって公開されたコンセンサス ガイドラインに基づき、治療群を知らされていない感染症専門家の独立した裁定委員会による検証後)、すなわち: すべての侵襲性真菌感染症 ( IFI)、すべての侵襲性カビ感染症 (IMI)、侵襲性アスペルギルス症 (IA) のみ、および侵襲性カンジダ症 (IC) のみを、180 日目までにプロトコール (PP) ごとの集団で検出しました。
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180日目
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累積死亡率
時間枠：180日目
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ITT 集団における 180 日までの累積死亡率。
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180日目
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初回使用までの時間およびアムホテリシンB／エキノカンジンの患者日数
時間枠：180日目
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ITT集団における180日間のアムホテリシンB／エキノキャンディン使用までの時間。
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180日目
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治療の成功と失敗
時間枠：180日目
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治療失敗は以下のいずれかと定義された：証明または可能性のある侵襲性真菌感染症、10日以上連続して投与された他の全身投与抗真菌治療、その他の理由による予防の中止（例：研究薬に関連する重篤な有害事象）、死亡、フォローアップの喪失、または研究からの撤退。
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180日目
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Pierre-Yves Bochud, MD、Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2018-01671
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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