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PTX3-gerichtete antimykotische Prophylaxe (PTX3AML)

2. Dezember 2025 aktualisiert von: Bochud Pierre-Yves

PTX3 genetisch stratifizierte randomisierte doppelblinde Zuordnung Ereignisgesteuerte klinische Studie zur antimykotischen Prophylaxe bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Dies ist eine prospektive, genetisch stratifizierte, randomisierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, multizentrische klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von auf Posaconazol basierenden Antimykotika-Prophylaxe-Allokationsstrategien für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Induktionschemotherapie erhalten. Die Zuordnungsstrategie auf der Grundlage eines genetischen Risikos einer invasiven Schimmelpilzinfektion wird doppelblind sein.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

Invasive Schimmelpilzinfektionen (IMI, Gruppierung von Infektionen durch Aspergillus spp [IA] und Nicht-Aspergillus-Schimmelpilze) sind ein großes Problem bei hämatologischen Patienten, wie z AML/MDSit in diesem Protokoll oder diejenigen, die sich einer hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) unterziehen, mit Inzidenz- und Mortalitätsraten zwischen 3-15 % bzw. 25-45 %. Die primäre antimykotische Prophylaxe ist bei solchen Patienten zum Behandlungsstandard geworden. In der Vergangenheit wurde Fluconazol (inaktiv gegen IA) als Prophylaxe verwendet und ermöglichte eine signifikante Verringerung der invasiven Candidiasis (IC). Vor kurzem wurde Posaconazol (ein Breitspektrum-Azol, das gegen IA und andere Nicht-Aspergillus-Faserpilze wirkt) für die primäre antimykotische Prophylaxe in Hochrisiko-Patientenkategorien zugelassen. Eine universelle Prophylaxe mit Posaconazol wurde jedoch aufgrund der relativ geringen Inzidenz von IMI und der großen Anzahl von Patienten, die behandelt werden müssen, in Frage gestellt. Darüber hinaus ist die Verabreichung von Breitspektrum-Azolen kostspielig und mit einer Vielzahl von Komplikationen verbunden. Daher besteht ein dringender Bedarf, die antimykotische Prophylaxe zu optimieren, indem diejenigen Patienten mit dem höchsten Risiko für IMI identifiziert werden, um ein Breitspektrum-Azol zu erhalten. Pentraxin-3 (PTX3), ein Mustererkennungsrezeptor, erkennt und bindet an Aspergillus-Konidien, erleichtert die Opsonisierung und führt anschließend zur Komplement- und Phagozytenaktivierung. Zwei Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im Gen, das für PTX3 kodiert, wurden in Humanstudien als starke Prädiktoren für IA und/oder IMI identifiziert. Was PTX3-SNPs anders und wichtig in der klinischen Praxis macht, ist: (i) das Ausmaß und die Reproduzierbarkeit von grundlegenden wissenschaftlichen Daten in Bezug auf PTX3 und IA, (ii) die Validierung der Assoziationen von PTX3-SNPs mit IA in vielen verschiedenen Patientenpopulationen und (iii ) die hohe Häufigkeit des Nebenallels in der Allgemeinbevölkerung. Die Forscher gehen davon aus, dass PTX3-SNPs verwendet werden könnten, um Patienten mit hohem IMI-Risiko zu identifizieren, die am meisten von einer antimykotischen Prophylaxe mit Breitspektrum-Azolen profitieren.

Gesamtziel:

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Bewertung der Wirksamkeit von PTX3-SNPs-Tests zur Stratifizierung der Verwendung von Posaconazol-basierter Antimykotika-Prophylaxe bei AML/MDSit-Patienten nach Niedrig- oder Hochrisiko-Genotypen.

Methoden:

Geeignete Patienten werden durch kompetitive allelspezifische Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus Blut-entnommenen DNA-Proben auf das Vorhandensein der PTX3-SNPs rs230561 und rs3816527 getestet. Die Randomisierung auf der Grundlage genetischer Tests wird spätestens 24 Stunden nach dem ersten Neutropenie-Tag (D0) durchgeführt. Die Patienten werden basierend auf den Genotypisierungsergebnissen in zwei unausgewogene Schichten stratifiziert: Schicht A (PTX3-SNPs mit hohem Risiko), die 1:1 Posaconazol-Prophylaxe vs zugunsten von Fluconazol. Die Patienten werden für eine Diagnose möglicher, wahrscheinlicher oder nachgewiesener invasiver Pilzinfektionen (IFI) basierend auf den Konsens-Definitionsrichtlinien der Gruppen der European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) während 180 Tagen nach Beginn der Prophylaxe untersucht .

Einfluss:

Die Ergebnisse dieser Studie können zur Optimierung der primären Antimykotika-Prophylaxe beitragen, indem sie IMI verhindern und gleichzeitig den Einsatz von Breitspektrum-Azolen einschränken, wodurch Komplikationen und Kosten gesenkt werden. Diese Studie ist eine der ersten interventionellen klinischen Studien, die genetische Faktoren zur Risikostratifizierung im Bereich der Hämatologie und Infektionskrankheiten verwendet, ein häufig betontes, jedoch in der Praxis kaum umgesetztes Konzept als Präzisionsmedizin. Darüber hinaus erweitert sich der Umfang der vorgeschlagenen Studie über die spezifische Patientenpopulation hinaus. Die Ergebnisse dieser Studie könnten bei der Gestaltung und Einleitung ähnlicher Bemühungen bei anderen Hochrisiko-Patientenkategorien, einschließlich allogener HCT und Empfängern von soliden Organtransplantationen (SOT), verwendet werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

410

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Belgien
      • Bruges, Belgien, 8000
      • Leuven, Belgien, 3000
        • Rekrutierung
        • University Hospital Leuven (UZ Leuven)
        • Kontakt:
    • Belgium
      • Ghent, Belgium, Belgien, 9000
        • Beendet
        • Ghent University Hospital
  • Frankreich
    • Île-de-France Region
      • Créteil, Île-de-France Region, Frankreich, 94010
  • Schweiz
    • Aarau
      • Aarau, Aarau, Schweiz, 5001
        • Rekrutierung
        • Cantonal Hospital Aarau
        • Kontakt:
    • Basel
      • Basel, Basel, Schweiz, 4031
        • Rekrutierung
        • University Hospital Basel
        • Kontakt:
    • Canton of Fribourg
      • Fribourg, Canton of Fribourg, Schweiz, 1708
        • Rekrutierung
        • Cantonal Hospital HFR
        • Kontakt:
    • Canton of Geneva
      • Geneva, Canton of Geneva, Schweiz, 1211
        • Rekrutierung
        • University Hospital of Geneva (HUG)
        • Kontakt:
    • Canton of Vaud
      • Lausanne, Canton of Vaud, Schweiz, 1011
        • Rekrutierung
        • University Hospital of Lausanne / Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene Einverständniserklärung gemäß den nationalen/lokalen Vorschriften.
  2. Alter ≥18 Jahre.
  3. Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms in Transformation (MDSit), behandelt mit einem intensiven Chemotherapieschema, einschließlich Induktions-/Konsolidierungs-/Salvage-Remission-Chemotherapie.
  4. Geplante Krankenhauseinweisung für die Dauer der neutropenischen Phase (absolute Neutrophilenzahl

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl
  2. Patienten mit der Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie (APL) oder AML-M3.
  3. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Allergien, Überempfindlichkeit oder schweren Reaktionen auf Azol-Antimykotika
  4. Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest im Blut innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung) oder stillen.
  5. Diagnose und Behandlung einer invasiven Pilzinfektion (IFI) innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschreibung und einer invasiven Schimmelpilzinfektion (IMI) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor oder zum Zeitpunkt der Einschreibung.
  6. Schwere Leberfunktionsstörung, definiert als mindestens einer der folgenden Marker: Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) oder alkalische Phosphatase über >5x der oberen Normgrenze und/oder Gesamtbilirubin über >3x der oberen Normgrenze.
  7. Patienten mit einem EKG mit verlängertem QTc-Intervall: QTc größer als 450 ms bei Männern und größer als 470 ms bei Frauen.
  8. Patienten, die die folgenden Arzneimittel erhalten und mindestens 24 Stunden vor der Randomisierung nicht absetzen können: Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (wegen der Möglichkeit einer QT-Verlängerung), Sirolimus, Rifampin, Rifabutin, Carbamazepin, langwirkend Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mephobarbital), Ritonavir, Efavirenz oder Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin).
  9. Schwerwiegende unkontrollierte Begleiterkrankung oder Komorbidität, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen kann.
  10. Erhalt einer früheren allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT).
  11. Frühere Exposition gegenüber schimmelpilzaktiver Prophylaxe (> 48 Stunden innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Hochrisiko-PTX3-SNPs
Risiko vorhergesagt durch Genotypisierung von zwei PTX3-Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs): homozygot für rs230561 und/oder rs381652
Arzneimittel: Posaconazol
Posaconazol ist ein Triazol mit Breitbandaktivität, das Candida-Spezies, Aspergillus-Spezies und andere Pilzpathogene, einschließlich Zygomyceten, umfasst. Posaconazol ist als Tabletten mit langsamer Freisetzung (300 mg/Tag) und als intravenöse (i.v.) Darreichungsform (300 mg/Tag) erhältlich und in der Schweiz zur Vorbeugung von IFI, einschließlich Schimmel- und Hefeinfektionen, bei Patienten über 18 Jahren zugelassen und zugelassen die ein hohes Risiko haben, diese Art von Infektion zu entwickeln (Patienten mit Langzeit-Neutropenie oder HCT-Empfänger). Darüber hinaus empfehlen internationale Leitlinien Posaconazol zur primären antimykotischen Prophylaxe bei Hochrisikopatienten wie AML-Patienten mit anhaltender Neutropenie. Posaconazol ist in der Schweiz unter dem Namen Noxafil® in Kapseln von 100 mg, Suspension von 40 mg/ml und intravenöser Formulierung von 300 mg/16,7 ml erhältlich.
Andere Namen:
  • Noxafil
Arzneimittel: Fluconazol
Fluconazol ist ein Antimykotikum mit Aktivität gegen die meisten Candida-Spezies. Fluconazol ist in der Schweiz zur Prophylaxe von IC bei Patienten mit durch Chemotherapie oder Strahlentherapie induzierter Neutropenie in einer Tagesdosis von 200 bis 400 mg einmal täglich zugelassen und zugelassen. Fluconazol (200 mg oder 400 mg einmal täglich) wird derzeit noch in allen 7 an dieser Studie teilnehmenden Zentren als primäre Antimykotika-Prophylaxe (Standardbehandlung) verwendet. Fluconazol ist in der Schweiz unter dem Namen Diflucan® in Kapseln zu 50 mg, 150 mg und 200 mg sowie als Pulver zur Herstellung einer Suspension (50 mg/5 ml und 200 mg/5 ml (forte)) oder Perfusion (2 mg) erhältlich /1ml). In der Schweiz sind mehrere Generika von Diflucan® zugelassen. Die Verschreibung von Diflucan® oder eines seiner Generika bleibt im Ermessen und auf der Grundlage der Standardarbeitsanweisungen (SOP) jeder Institution.
Andere Namen:
  • Diflucan
Sonstiges: risikoarme PTX3-SNPs
Risiko vorhergesagt durch Genotypisierung von zwei PTX3-Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs): andere als homozygot für rs230561 und/oder rs381652
Arzneimittel: Posaconazol
Posaconazol ist ein Triazol mit Breitbandaktivität, das Candida-Spezies, Aspergillus-Spezies und andere Pilzpathogene, einschließlich Zygomyceten, umfasst. Posaconazol ist als Tabletten mit langsamer Freisetzung (300 mg/Tag) und als intravenöse (i.v.) Darreichungsform (300 mg/Tag) erhältlich und in der Schweiz zur Vorbeugung von IFI, einschließlich Schimmel- und Hefeinfektionen, bei Patienten über 18 Jahren zugelassen und zugelassen die ein hohes Risiko haben, diese Art von Infektion zu entwickeln (Patienten mit Langzeit-Neutropenie oder HCT-Empfänger). Darüber hinaus empfehlen internationale Leitlinien Posaconazol zur primären antimykotischen Prophylaxe bei Hochrisikopatienten wie AML-Patienten mit anhaltender Neutropenie. Posaconazol ist in der Schweiz unter dem Namen Noxafil® in Kapseln von 100 mg, Suspension von 40 mg/ml und intravenöser Formulierung von 300 mg/16,7 ml erhältlich.
Andere Namen:
  • Noxafil
Arzneimittel: Fluconazol
Fluconazol ist ein Antimykotikum mit Aktivität gegen die meisten Candida-Spezies. Fluconazol ist in der Schweiz zur Prophylaxe von IC bei Patienten mit durch Chemotherapie oder Strahlentherapie induzierter Neutropenie in einer Tagesdosis von 200 bis 400 mg einmal täglich zugelassen und zugelassen. Fluconazol (200 mg oder 400 mg einmal täglich) wird derzeit noch in allen 7 an dieser Studie teilnehmenden Zentren als primäre Antimykotika-Prophylaxe (Standardbehandlung) verwendet. Fluconazol ist in der Schweiz unter dem Namen Diflucan® in Kapseln zu 50 mg, 150 mg und 200 mg sowie als Pulver zur Herstellung einer Suspension (50 mg/5 ml und 200 mg/5 ml (forte)) oder Perfusion (2 mg) erhältlich /1ml). In der Schweiz sind mehrere Generika von Diflucan® zugelassen. Die Verschreibung von Diflucan® oder eines seiner Generika bleibt im Ermessen und auf der Grundlage der Standardarbeitsanweisungen (SOP) jeder Institution.
Andere Namen:
  • Diflucan

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kumulierte Inzidenz nachgewiesener und wahrscheinlicher invasiver Schimmelpilzinfektionen (IMI)
Zeitfenster: Tag 180
Die kumulative Inzidenz nachgewiesener und wahrscheinlicher invasiver Schimmelpilzinfektionen (IMI) (basierend auf den veröffentlichten Konsensleitlinien der EORTC/MSG-Gruppen und nach Validierung durch ein unabhängiges Bewertungskomitee aus Experten für Infektionskrankheiten, die für die Behandlungsarme verblindet sind) in der Intention-to-Treat ( ITT) Population bis Tag 180.
Tag 180

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kumulierte Inzidenz einer möglichen invasiven Schimmelpilzinfektion (IMI)
Zeitfenster: Tag 180
Die kumulative Inzidenz möglicher invasiver Schimmelpilzinfektionen (IMI) (basierend auf veröffentlichten Konsensrichtlinien der EORTC/MSG-Gruppen und nach Validierung durch einen unabhängigen Bewertungsausschuss von Experten für Infektionskrankheiten, die für die Behandlungsarme verblindet sind) bis Tag 180 in der ITT-Population.
Tag 180
Kumulierte Inzidenz wahrscheinlicher und nachgewiesener invasiver Pilzinfektionen (IFI)
Zeitfenster: Tag 180
Die kumulative Inzidenz wahrscheinlicher und nachgewiesener invasiver Pilzinfektionen (IFI) (basierend auf veröffentlichten Konsensrichtlinien der EORTC/MSG-Gruppen und nach Validierung durch ein unabhängiges Bewertungskomitee aus Experten für Infektionskrankheiten, die für die Behandlungsarme verblindet sind), nämlich: (a) alle IFI , (b) nur invasive Aspergillose (IA) und (c) invasive Candidiasis (IC) nur in der ITT-Patientenpopulation bis Tag 180.
Tag 180
Zeit bis zur wahrscheinlichen und nachgewiesenen invasiven Schimmelpilzinfektion (IMI)
Zeitfenster: Tag 180
Die Zeit bis zur wahrscheinlichen und nachgewiesenen invasiven Schimmelpilzinfektion (IMI) (basierend auf den veröffentlichten Konsensrichtlinien der EORTC/MSG-Gruppen und nach Validierung durch einen unabhängigen Bewertungsausschuss aus Experten für Infektionskrankheiten, die für die Behandlungsarme verblindet sind) während 180 Tagen in der ITT-Population
Tag 180
Häufigkeit/Verteilung unerwünschter Ereignisse (AE) von Interesse
Zeitfenster: Tag 180

Die Häufigkeit/Verteilung von interessierenden unerwünschten Ereignissen bei mit Posaconazol und Fluconazol behandelten Teilnehmern in der ITT-Population während 180 Tagen, nämlich:

  1. Hepatotoxizität, definiert durch Erhöhung von mindestens einem der folgenden Marker über das >5-fache der Obergrenze des Normalwerts: Transaminasen, alkalische Phosphatase und/oder über das >3-fache der Obergrenze des normalen Gesamtbilirubins
  2. Neue QTc-Verlängerung, definiert als QTc > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen
Tag 180
Kumulierte Inzidenz wahrscheinlicher und nachgewiesener invasiver Pilzinfektionen (IFI) in der Per-Protocol-Population
Zeitfenster: Tag 180
Die kumulative Inzidenz wahrscheinlicher und nachgewiesener invasiver Pilzinfektionen (IFI) (basierend auf veröffentlichten Konsensrichtlinien der EORTC/MSG-Gruppen und nach Validierung durch einen unabhängigen Bewertungsausschuss von Experten für Infektionskrankheiten, die für die Behandlungsarme verblindet sind), nämlich: alle invasiven Pilzinfektionen ( IFI), alle invasiven Schimmelpilzinfektionen (IMI), nur invasive Aspergillose (IA) und invasive Candidiasis (IC) nur in der Per-Protokoll (PP)-Population bis Tag 180.
Tag 180
Kumulative Mortalitätsinzidenz
Zeitfenster: Tag 180
Die kumulative Mortalitätsinzidenz in der ITT-Population bis zum Tag 180.
Tag 180
Zeit bis zur ersten Anwendung und Anzahl der Patiententage von Amphotericin B/Echinocandin
Zeitfenster: Tag 180
Die Zeit bis zur Verwendung von Amphotericin B/Echinocandin in der ITT-Population innerhalb von 180 Tagen.
Tag 180
Behandlungserfolg gegenüber Behandlungsversagen
Zeitfenster: Tag 180
Ein Therapieversagen wurde als eines der folgenden Ereignisse definiert: eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion, die Verabreichung einer anderen systemischen antimykotischen Behandlung für mehr als 10 aufeinanderfolgende Tage, das Absetzen der Prophylaxe aus einem anderen Grund (z. B. eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung im Zusammenhang mit dem Studienmedikament), Tod, Verlust des Follow-ups oder Rückzug aus der Studie.
Tag 180

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Bochud Pierre-Yves

Mitarbeiter

Swiss National Science Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Pierre-Yves Bochud, MD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. Februar 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. November 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

30. November 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Januar 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Februar 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

4. Februar 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

9. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2018-01671

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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