推定アルツハイマー病におけるリファキシミンの試験

この研究は、経口抗生物質リファキシミンを投与することにより、アルツハイマー病 (AD) 患者の認知と機能を改善することを目的としています。 リファキシミンは、腸内微生物叢を変化させ、血中アンモニア濃度を下げるという独自の特性を持つ、実質的に吸収されない抗生物質です。 肝性脳症患者への使用がFDAに承認されています。 リファキシミンは、腸内細菌の RNA 合成を阻害し、小腸のグルタミナーゼを増加させることによって、血中アンモニアを低下させます。 研究者らは、リファキシミンが、有害な腸内細菌によって分泌される循環炎症誘発性サイトカインの低下や血中アンモニアの低下などのメカニズムによって、AD 患者の認知と機能を改善すると仮定しています。

リファキシミンは、細菌の転写サブユニットに結合することによって干渉する、比較的腸に特異的な抗生物質です。 リファキシミンは吸収されにくいため、RNA ポリメラーゼを経口摂取した薬物のほとんどは胃腸管に留まります。 米国では 2004 年から販売されており、肝性脳症に対する希少消化管治療薬として指定されています。 リファキシミンの比較的優れた安全性プロファイルと、腸内細菌叢を変化させ、血中アンモニアを低下させる能力により、肝性脳症や旅行者下痢症などの状態を治療する魅力的な薬となっています. 研究者らは、リファキシミンが、有害な腸内細菌によって分泌される循環炎症誘発性サイトカインの低下や血中アンモニアの低下などのメカニズムによって、AD 患者の認知と機能を改善すると仮定しています。

治験責任医師は、炎症誘発性化合物や抗炎症性化合物などのさまざまな血液マーカーを測定し、リファキシミン療法の 3 か月前後の AD 患者の糞便微生物叢を分析します。 患者が認知と機能に測定可能な改善を示した場合、治験責任医師はデータを分析して、それらの改善が腸内の抗炎症性種へのシフトと血中サイトカインパネルの同様のシフトと相関しているかどうかを確認します抗炎症性化合物.

この研究の仮説を裏付ける証拠を以下に示します。

腸内細菌叢異常症

腸には、ヒト全体のマイクロバイオームの 95% が存在し、5,000 以上の分類群で構成されています。 腸の種は成人期を通じて比較的一定のままであり、70 歳になると多様性が低下し、プロテオバクテリアの数が多くなり、ビフィズス菌の数が少なくなります。 腸内細菌種の不均衡は、腸のバリアを弱め、免疫系の 70% ～ 80% を構成する腸リンパ組織を介して全身に炎症を引き起こす可能性があります。 血液脳関門の透過性も変化します。 腸内細菌は、セロトニン、γ-アミノ酪酸 (GABA)、カテコールアミン、アセチルコリンなどの炎症性化合物や神経活性分子を分泌し、血液脳関門を通過して脳の炎症や脳の機能不全を引き起こします。

腸内細菌によって分泌され、アルツハイマー病患者に見られる炎症誘発性化合物の増加が発見されています。 これらには、インターロイキン (IL) - 6、腫瘍壊死 - アルファ、およびインフラマソーム複合体 (NLRP3) が含まれます。 最近の研究では、健康な対照と比較した場合、アミロイド陽性AD患者の腸内の大腸菌および赤痢菌の数が多いことが明らかになり、これは循環炎症誘発性サイトカインの高レベルと相関していました. AD患者はまた、腸内Eubacterium rectaleの数が少なく、これは、コントロールに見られるよりも循環する抗炎症性化合物のレベルが低いことと相関していました. 他の研究者は、腸の Bacteroides と Blautia の優位性、および SMB53 と Dialister の数の減少が、脳アミロイドの脳脊髄液 (CSF) バイオマーカーのレベルの上昇と相関していることを発見しました。 興味深いことに、Clostridium tyrobutyricum と Bacteroides thetaiotaomicron は、タイトジャンクションタンパク質の発現を高め、脳の恒常性を維持するのを助けることにより、実際に血液脳関門の完全性を高めることが示されています. 最近の証拠は、腸内の細菌によって分泌される神経伝達物質と神経ペプチドが迷走神経上行線維を活性化し、脳機能に影響を与えることも示唆しています。

アンモニア神経毒性

2 つ目の理論は、血液脳関門がより多くの量のアンモニアを AD の脳に送り込み、既存の変化を引き起こしたり悪化させたりするというものです。 アンモニアがAD脳に見られる病理学的変化の少なくとも一部の原因であるという可能性は、1993年にSeilerによって最初に提案された. 初期段階の正常アンモニア血症のAD患者における動静脈サンプリングは、若い対照被験者と比較して、より高い内因性皮質アンモニアを示しました 低グルタミン合成酵素レベルは、AD脳におけるアミロイド沈着物の密度の増加と相関することがわかっています.

脳は外因性アンモニアも受け取りますが、その主な供給源は腸です。 老化した結腸には、若い患者の結腸に見られるよりも高いパーセンテージのタンパク質発酵細菌が含まれています.

リファキシミンは、細菌の RNA 合成を阻害することで糞便フローラを変化させ、また小腸のグルタミナーゼを増加させることにより、血中アンモニアを低下させます。

研究者らは、リファキシミンが、有害な腸内細菌によって分泌される循環炎症誘発性サイトカインを低下させ、および/または血中アンモニアレベルを低下させることにより、AD患者の認知と機能を改善すると仮定しています. 被験者には、禁忌がないことを確認するための評価後、3 か月間、1 日 2 回、経口でリファキシミン 550 mg が投与されます。 医師の臨床および安全性評価、有害事象、ならびに ADAS-Cog11 は、ベースラインおよび 3 か月のエンドポイントで投与されます。 暫定的な安全性チェックは、ベースラインから 1 週間後に電話で行われ、その後 3 か月のエンドポイントまで 2 週間ごとに行われます。 血清ニューロンバイオマーカー、アンモニアレベル、炎症誘発性および抗炎症性化合物もその時点で測定されます。 体液（便のサンプル）も採取されます。 リファキシミンの最後の投与後２ヶ月まではＣ．ディフィシレを発症するリスクが小さいため、３ヶ月の治療が終了した後、被験者はさらに２ヶ月追跡される。

これは、アルツハイマー病患者の認知改善におけるリファキシミンの臨床的有効性に関する予備的証拠を提供するために設計された非盲検パイロット研究です。 治験責任医師は、テストスコアの改善と神経細胞マーカーの血清レベルの変化、循環サイトカインの炎症誘発性化合物、および治療後の結腸微生物叢を調査します。 治験責任医師は、この病気に対するこの非吸収性抗生物質の長期使用の安全性に関するデータも収集します。 このパイロットは、この仮説をさらに検証するための、将来の大規模な無作為化二重盲検制御研究の基礎を形成する可能性があります。

リファキシミンの投与量と投与経路は、肝性脳症の治療に使用されるものと同じであり、そのための薬物と投与量は FDA の承認を受けています。 用量は、安全上の理由で中止しない限り、リファキシミン投与の 3 か月の研究を通じて同じままです。 軽度から中等度の推定ADの年齢と研究サンプルは、ADの以前の試験で使用されたものと同様です。 治験責任医師は、C ディフィシル感染のリスクを最小限に抑えるために、医学的に安定しており、肝疾患がなく、最近の抗生物質治療を受けていないサンプルを選択します。

研究の終了は、ベースラインテストと薬物の最初の投与の5か月後に発生します。 薬物投与は終了し、エンドポイント検査は 3 か月で行われますが、C. difficile 感染性下痢は抗生物質を中止してから 2 か月後まで発生する可能性があるため、治験責任医師はさらに 2 か月間各被験者を追跡し続けます。