Proef van Rifaximin bij de waarschijnlijke ziekte van Alzheimer

Deze studie heeft tot doel de cognitie en functie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) te verbeteren door het orale antibioticum rifaximin toe te dienen. Rifaximin is een vrijwel niet-geabsorbeerd antibioticum met de unieke eigenschappen van het veranderen van de darmmicrobiota en het verlagen van het ammoniakgehalte in het bloed. Het is door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met hepatische encefalopathie. Rifaximin verlaagt de ammoniak in het bloed door de bacteriële RNA-synthese in de darm te blokkeren en ook door de glutaminase in de dunne darm te verhogen. De onderzoekers veronderstellen dat rifaximine de cognitie en functie bij AD-patiënten zal verbeteren door mechanismen zoals het verlagen van pro-inflammatoire cytokines in de bloedsomloop die worden uitgescheiden door schadelijke darmbacteriën of het verlagen van bloedammoniak.

Rifaximin is een relatief darmspecifiek antibioticum dat interfereert door zich te binden aan de transcriptiesubeenheid van bacteriële . Omdat Rifaximin slecht wordt geabsorbeerd, blijft het grootste deel van het oraal ingenomen geneesmiddel RNA-polymerase in het maagdarmkanaal. Het is sinds 2004 verkrijgbaar in de VS en heeft de status van weesgeneesmiddel in het maagdarmkanaal voor hepatische encepalopathie. Rifaximin's relatief goede veiligheidsprofiel en zijn vermogen om de darmflora te veranderen en de ammoniak in het bloed te verlagen, hebben het tot een aantrekkelijk medicijn gemaakt om hepatische encefalopathie of aandoeningen zoals reizigersdiarree te behandelen. De onderzoekers veronderstellen dat rifaximine de cognitie en functie bij AD-patiënten zal verbeteren door mechanismen zoals het verlagen van pro-inflammatoire cytokines in de bloedsomloop die worden uitgescheiden door schadelijke darmbacteriën of het verlagen van bloedammoniak.

De onderzoekers zullen een verscheidenheid aan bloedmarkers meten, zoals pro-inflammatoire en anti-inflammatoire verbindingen, en de fecale microbiota analyseren bij patiënten met AD voor en na 3 maanden rifaximinetherapie. Als patiënten een meetbare verbetering in cognitie en functie vertonen, zullen de onderzoekers onze gegevens analyseren om te zien of hun verbetering correleert met een verschuiving naar ontstekingsremmende soorten in de darm en een vergelijkbare verschuiving in het bloedcytokine-panel naar voorkeur voor ontstekingsremmende verbindingen.

Bewijs ter ondersteuning van onze hypothese voor deze studie wordt hieronder weergegeven.

Darmmicrobiota dysbiose

De darm herbergt 95% van het totale menselijke microbioom en bestaat uit meer dan 5.000 taxa. Darmsoorten blijven relatief constant gedurende de volwassenheid tot het zevende decennium, wanneer het minder divers wordt en meer Proteobacteriën en minder Bifidobacteriën herbergt. Een onbalans in de darmbacteriesoorten kan de darmbarrière verzwakken en systeembrede ontstekingen veroorzaken via darmlymfoïde weefsel dat 70% - 80% van het immuunsysteem omvat. De permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière is ook veranderd. De darmbacteriën scheiden pro-inflammatoire verbindingen en neuroactieve moleculen af, waaronder serotonine, gamma-aminoboterzuur (GABA), catecholamines en acetylcholine, die de bloed-hersenbarrière passeren en hersenontsteking en hersendisfunctie veroorzaken.

Er wordt een groeiend aantal pro-inflammatoire verbindingen ontdekt die worden uitgescheiden door darmbacteriën en die worden gezien bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Deze omvatten interleukine (IL) - 6, tumornecrose - alfa en het inflammasoomcomplex (NLRP3). Een recente studie onthulde hogere aantallen Escherichia en Shigella in de darmen van amyloïde-positieve AD-patiënten in vergelijking met gezonde controles en dit correleerde met hogere niveaus van circulerende pro-inflammatoire cytokines. De AD-patiënten hadden ook lagere aantallen Eubacterium rectale in de darm en dit correleerde met lagere niveaus van circulerende ontstekingsremmende stoffen dan waargenomen bij controles. Andere onderzoekers ontdekten dat een overwicht van Bacteroides en Blautia in de darm en verminderde aantallen SMB53 en Dialister correleerden met verhoogde niveaus van biomarkers van amyloïde cerebrospinale vloeistof (CSF) in de hersenen. Interessant is dat is aangetoond dat Clostridium tyrobutyricum en Bacteroides thetaiotaomicron de integriteit van de bloed-hersenbarrière daadwerkelijk verhogen door de expressie van tight junction-eiwitten te verbeteren en de homeostase van de hersenen te helpen behouden. Recent bewijs suggereert ook dat neurotransmitters en neuropeptiden die door bacteriën in de darm worden uitgescheiden, de oplopende vezels van de nervus vagus activeren, waardoor de hersenfunctie wordt beïnvloed.

Ammoniak Neurotoxiciteit

Een tweede theorie is dat de bloed-hersenbarrière grotere hoeveelheden ammoniak in de AD-hersenen toelaat, waardoor reeds bestaande veranderingen worden veroorzaakt of verergerd. De mogelijkheid dat ammoniak op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de pathologische veranderingen die in de AD-hersenen worden waargenomen, werd voor het eerst geopperd door Seiler in 1993, toen hij opmerkte dat sommige van de veranderingen in de AD-hersenen ook kunnen worden waargenomen in de hersenen van hyperammoniëmische patiënten. Arterioveneuze bemonstering bij normoammonemische AD-patiënten in een vroeg stadium vertoonde hogere endogene corticale ammoniak in vergelijking met jonge controlepersonen. Er is gevonden dat lage glutaminesynthetasespiegels correleren met een verhoogde dichtheid van amyloïde-afzettingen in de AD-hersenen.

De hersenen ontvangen ook exogene ammoniak, waarvan de darmen een belangrijke bron zijn. De verouderende dikke darm bevat een groter percentage eiwitfermenterende bacteriën dan wordt gezien in de dikke darm van jongere patiënten.

Rifaximin verlaagt de ammoniak in het bloed door de fecale flora te veranderen door de bacteriële RNA-synthese te blokkeren en ook door de glutaminase in de dunne darm te verhogen.

De onderzoekers veronderstellen dat Rifaximin de cognitie en functie bij AD-patiënten zal verbeteren door het verlagen van pro-inflammatoire cytokines in de bloedsomloop die worden uitgescheiden door schadelijke darmbacteriën en/of het verlagen van het ammoniakgehalte in het bloed. De proefpersonen krijgen rifaximin 550 mg oraal tweemaal daags gedurende 3 maanden na evaluatie om er zeker van te zijn dat ze geen contra-indicaties hebben. Klinische en veiligheidsbeoordelingen door de arts, bijwerkingen en de ADAS-Cog11 zullen worden toegediend bij baseline en op het eindpunt na 3 maanden. Tussentijdse veiligheidscontroles vinden plaats via telefoongesprekken een week na baseline en vervolgens elke 2 weken tot het eindpunt van 3 maanden. Serumneuronale biomarkers, ammoniakgehaltes en pro-inflammatoire en ontstekingsremmende verbindingen zullen op die momenten ook worden gemeten. Lichaamsvloeistoffen (ontlastingsmonsters) zullen ook worden verzameld. Vanwege een klein risico op het ontwikkelen van C. difficile tot 2 maanden na de laatste toediening van rifaximin, zullen de proefpersonen na afloop van de behandeling van 3 maanden nog 2 maanden worden gevolgd.

Dit is een open-label pilotstudie die is opgezet om voorlopig bewijs te leveren over de klinische werkzaamheid van rifaximine bij het verbeteren van de cognitie bij AD-patiënten. De onderzoekers zullen na behandeling zoeken naar verbetering van de testscores en veranderingen in serumniveaus van neuronale markers, circulerende cytokine pro-inflammatoire stoffen en colonmicrobiota. De onderzoekers zullen ook gegevens verzamelen over de veiligheid van langdurig gebruik van dit niet-geabsorbeerde antibioticum voor deze ziekte. Deze pilot kan de basis vormen voor een toekomstige grotere gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde studie om deze hypothese verder te testen.

De dosering en toedieningsweg van rifaximin zijn dezelfde als die voor de behandeling van hepatische encefalopathie, waarvoor het geneesmiddel en de dosering door de FDA zijn goedgekeurd. De dosis blijft gedurende de 3 maanden durende studie van rifaximintoediening hetzelfde, tenzij om veiligheidsredenen wordt gestopt. De leeftijd en studiesteekproef van milde tot matige waarschijnlijke AD is vergelijkbaar met die gebruikt in eerdere AD-onderzoeken. De onderzoekers zullen ons monster zodanig selecteren dat het medisch stabiel is en vrij van leverziekte en dat het geen recente antibiotische therapie heeft gehad om het risico op C Difficile-infectie te minimaliseren.

Het einde van de studie zal 5 maanden na de basislijntest en de eerste toediening van het geneesmiddel plaatsvinden. Terwijl de toediening van het geneesmiddel wordt afgerond en de eindpunttesten na 3 maanden worden uitgevoerd, zullen de onderzoekers elke proefpersoon nog 2 maanden blijven volgen, aangezien C. difficile infectieuze diarree kan optreden tot 2 maanden na het stoppen met een antibioticum.