Försök med Rifaximin vid sannolik Alzheimers sjukdom

Denna studie syftar till att förbättra kognition och funktion hos patienter med Alzheimers sjukdom (AD) genom att administrera det orala antibiotikumet rifaximin. Rifaximin är ett praktiskt taget icke-absorberat antibiotikum med de unika egenskaperna att förändra tarmens mikrobiota och sänka ammoniaknivåerna i blodet. Det är FDA-godkänt för användning hos patienter med leverencefalopati. Rifaximin sänker ammoniak i blodet genom att blockera bakteriell RNA-syntes i tarmen och även genom att öka glutaminas i tunntarmen. Utredarna antar att rifaximin kommer att förbättra kognition och funktion hos AD-patienter genom mekanismer som att sänka cirkulatoriska pro-inflammatoriska cytokiner som utsöndras av skadliga tarmbakterier eller sänka ammoniak i blodet.

Rifaximin är ett relativt tarmspecifikt antibiotikum som interfererar med genom att binda till transkriptionssubenheten av bakteriell . Eftersom Rifaximin absorberas dåligt stannar det mesta av läkemedlet som tas RNA-polymeras oralt i mag-tarmkanalen. Det har funnits tillgängligt sedan 2004 i USA och har läkemedelsstatus för föräldralösa mag-tarmkanalen för leverencepalopati. Rifaximins relativt goda säkerhetsprofil och dess förmåga att förändra tarmfloran och sänka ammoniaknivån i blodet har gjort det till ett attraktivt läkemedel för att behandla leverencefalopati eller tillstånd som resenärers diarré. Utredarna antar att rifaximin kommer att förbättra kognition och funktion hos AD-patienter genom mekanismer som att sänka cirkulatoriska pro-inflammatoriska cytokiner som utsöndras av skadliga tarmbakterier eller sänka ammoniak i blodet.

Utredarna kommer att mäta en mängd olika blodmarkörer, såsom pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska föreningar, och analysera fekal mikrobiota hos patienter med AD före och efter 3 månaders rifaximinbehandling. Om patienter uppvisar mätbar förbättring i kognition och funktion, kommer utredarna att analysera våra data för att se om deras förbättring korrelerar med en förändring mot antiinflammatoriska arter i tarmen och en liknande förändring i blodcytokinpanelen till att gynna antiinflammatoriska föreningar.

Bevis som stödjer vår hypotes för denna studie presenteras nedan.

Tarmmikrobiota dysbios

Tarmen hyser 95 % av den totala mänskliga mikrobiomen och består av mer än 5 000 taxa. Tarmarter förblir relativt konstanta under hela vuxen ålder fram till det sjunde decenniet, då de blir mindre mångfaldiga och hyser högre antal proteobakterier och lägre antal bifidobakterier. En obalans i tarmbakteriearterna kan försvaga tarmbarriären och skapa systemomfattande inflammation via lymfoid vävnad i tarmen som utgör 70% - 80% av immunförsvaret. Blod-hjärnbarriärpermeabiliteten förändras också. Tarmbakterierna utsöndrar pro-inflammatoriska föreningar och neuroaktiva molekyler som inkluderar serotonin, gamma-aminosmörsyra (GABA), katekolaminer och acetylkolin som passerar blod-hjärnbarriären och orsakar hjärninflammation och hjärndysfunktion.

Ett växande antal pro-inflammatoriska föreningar som utsöndras av tarmbakterier och som ses hos patienter med AD upptäcks. Dessa inkluderar interleukin (IL) - 6, tumörnekros - alfa och inflammasomkomplexet (NLRP3). En färsk studie avslöjade högre antal Escherichia och Shigella i tarmen hos amyloidpositiva AD-patienter jämfört med friska kontroller och detta korrelerade med högre nivåer av cirkulerande pro-inflammatoriska cytokiner. AD-patienterna hade också lägre antal av gut Eubacterium rectale och detta korrelerade med lägre nivåer av cirkulerande antiinflammatoriska föreningar än vad som ses hos kontroller. Andra forskare fann att en övervikt av tarmbakterier och Blautia och minskat antal SMB53 och Dialister korrelerade med förhöjda nivåer av hjärnamyloid Cerebrospinal Fluid (CSF) biomarkörer. Intressant nog har Clostridium tyrobutyricum och Bacteroides thetaiotaomicron visat sig faktiskt öka integriteten hos blod-hjärnbarriären genom att förbättra uttrycket av tight junction-proteiner och hjälpa till att upprätthålla hjärnhomeostas. Nya bevis tyder också på att signalsubstanser och neuropeptider som utsöndras av bakterier i tarmen aktiverar fibrer som stiger upp i vagusnerven, vilket påverkar hjärnans funktion.

Ammoniak Neurotoxicitet

En andra teori är att blod-hjärnbarriären tillåter större mängder ammoniak i AD-hjärnan, vilket utlöser eller förvärrar redan existerande förändringar. Möjligheten att ammoniak är åtminstone delvis ansvarig för de patologiska förändringar som ses i AD-hjärnan föreslogs först av Seiler 1993, när han noterade att några av förändringarna i AD-hjärnan också kan ses i hjärnan hos hyperammonemiska patienter. Arteriovenös provtagning i tidigt stadium av normoammonemiska AD-patienter visade högre endogen kortikal ammoniak jämfört med unga kontrollpersoner Låga glutaminsyntetasnivåer har visat sig korrelera med ökad täthet av amyloidavlagringar i AD-hjärnan.

Hjärnan får också exogen ammoniak, varav tarmen är en viktig källa. Den åldrande tjocktarmen innehåller en större andel proteinfermenterande bakterier än vad som ses i tjocktarmen hos yngre patienter.

Rifaximin sänker ammoniak i blodet genom att förändra fekal flora genom att blockera bakteriell RNA-syntes och även genom att öka glutaminas i tunntarmen.

Utredarna antar att Rifaximin kommer att förbättra kognition och funktion hos AD-patienter genom att sänka cirkulatoriska pro-inflammatoriska cytokiner som utsöndras av skadliga tarmbakterier och/eller sänka ammoniaknivåerna i blodet. Försökspersonerna kommer att ges rifaximin 550 mg oralt två gånger dagligen i 3 månader efter utvärdering för att säkerställa att de inte har några kontraindikationer. Läkarens kliniska och säkerhetsbedömningar, biverkningar, liksom ADAS-Cog11 kommer att administreras vid baslinjen och vid 3-månadersslutpunkten. Interimistiska säkerhetskontroller kommer att ske via telefonsamtal en vecka efter baslinjen och sedan varannan vecka fram till slutpunkten för tre månader. Serum neuronala biomarkörer, ammoniaknivåer och pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska föreningar kommer också att mätas vid dessa tidpunkter. Kroppsvätskor (avföringsprover) kommer också att samlas in. På grund av en liten risk att utveckla C. difficile upp till 2 månader efter den senaste administreringen av rifaximin, kommer försökspersonerna att följas i ytterligare 2 månader efter att den 3 månader långa behandlingen avslutats.

Detta är en öppen pilotstudie utformad för att ge preliminära bevis på den kliniska effekten av rifaximin för att förbättra kognition hos AD-patienter. Utredarna kommer att leta efter förbättringar i testresultat och förändringar i serumnivåer av neuronala markörer, cirkulerande cytokinpro-inflammatoriska föreningar och kolonmikrobiota efter behandling. Utredarna kommer också att samla in data om säkerheten för långtidsanvändning av detta icke-absorberade antibiotikum för denna sjukdom. Denna pilot kan utgöra grunden för en framtida större randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie för att ytterligare testa denna hypotes.

Rifaximindosen och administreringsvägen är densamma som används för att behandla leverencefalopati, för vilken läkemedlet och doseringen är godkänd av FDA. Dosen kommer att förbli densamma under hela den 3 månader långa studien av rifaximin-administrering om den inte stoppas av säkerhetsskäl. Åldern och studieprovet av mild till måttlig sannolik AD liknar den som användes i tidigare AD-försök. Utredarna kommer att välja ut vårt prov för att vara medicinskt stabilt och fritt från leversjukdom och att de inte har nyligen genomgått antibiotikabehandling för att minimera risken för C Difficile-infektion.

Slutet av studien kommer att ske 5 månader efter baslinjetestning och första administrering av läkemedlet. Medan läkemedelsadministrationen kommer att avslutas och endpoint-testning kommer att göras vid 3 månader, kommer utredarna att fortsätta att följa varje försöksperson i ytterligare 2 månader, eftersom C. difficile infektiös diarré kan uppstå upp till 2 månader efter att ha stoppat ett antibiotikum.