Versuch mit Rifaximin bei wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit

Diese Studie zielt darauf ab, die Wahrnehmung und Funktion bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) durch die Verabreichung des oralen Antibiotikums Rifaximin zu verbessern. Rifaximin ist ein praktisch nicht resorbierbares Antibiotikum mit den einzigartigen Eigenschaften, die Darmmikrobiota zu verändern und den Ammoniakspiegel im Blut zu senken. Es ist von der FDA für die Anwendung bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie zugelassen. Rifaximin senkt den Ammoniakspiegel im Blut, indem es die RNA-Synthese der Darmbakterien blockiert und auch die Dünndarmglutaminase erhöht. Die Forscher gehen davon aus, dass Rifaximin die Kognition und Funktion bei Alzheimer-Patienten durch Mechanismen wie die Senkung der entzündungsfördernden Zytokine des Kreislaufs, die von schädlichen Darmbakterien ausgeschieden werden, oder die Senkung des Ammoniakspiegels im Blut verbessern wird.

Rifaximin ist ein relativ darmspezifisches Antibiotikum, das durch Bindung an die Transkriptionsuntereinheit von Bakterien interferiert. Da Rifaximin schlecht resorbiert wird, verbleibt der größte Teil der oral eingenommenen RNA-Polymerase im Magen-Darm-Trakt. Es ist seit 2004 in den USA erhältlich und hat den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden im Magen-Darm-Trakt für hepatische Enzepalopathie. Das relativ gute Sicherheitsprofil von Rifaximin und seine Fähigkeit, die Darmflora zu verändern und den Ammoniakspiegel im Blut zu senken, haben es zu einem attraktiven Medikament zur Behandlung von hepatischer Enzephalopathie oder Erkrankungen wie Reisedurchfall gemacht. Die Forscher gehen davon aus, dass Rifaximin die Kognition und Funktion bei Alzheimer-Patienten durch Mechanismen wie die Senkung der entzündungsfördernden Zytokine des Kreislaufs, die von schädlichen Darmbakterien ausgeschieden werden, oder die Senkung des Ammoniakspiegels im Blut verbessern wird.

Die Forscher werden eine Vielzahl von Blutmarkern messen, wie z. B. entzündungsfördernde und entzündungshemmende Verbindungen, und die fäkale Mikrobiota bei Patienten mit AD vor und nach einer 3-monatigen Rifaximin-Therapie analysieren. Wenn Patienten eine messbare Verbesserung der Kognition und Funktion aufweisen, werden die Prüfärzte unsere Daten analysieren, um festzustellen, ob ihre Verbesserung mit einer Verschiebung hin zu entzündungshemmenden Spezies im Darm und einer ähnlichen Verschiebung im Blut-Zytokin-Panel zur Bevorzugung entzündungshemmender Verbindungen korreliert.

Beweise, die unsere Hypothese für diese Studie stützen, werden unten präsentiert.

Dysbiose der Darmmikrobiota

Der Darm beherbergt 95 % des gesamten menschlichen Mikrobioms und besteht aus mehr als 5.000 Taxa. Darmarten bleiben während des gesamten Erwachsenenalters bis zum siebten Jahrzehnt relativ konstant, wenn sie weniger vielfältig sind und eine höhere Anzahl von Proteobakterien und eine geringere Anzahl von Bifidobakterien beherbergen. Ein Ungleichgewicht der Darmbakterienarten kann die Darmbarriere schwächen und über das Darmlymphgewebe, das 70 % - 80 % des Immunsystems ausmacht, eine systemweite Entzündung hervorrufen. Die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke ist ebenfalls verändert. Die Darmbakterien scheiden entzündungsfördernde Verbindungen und neuroaktive Moleküle aus, darunter Serotonin, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), Katecholamine und Acetylcholin, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Gehirnentzündungen und Gehirnfunktionsstörungen verursachen.

Eine wachsende Zahl von entzündungsfördernden Verbindungen, die von Darmbakterien ausgeschieden und bei Patienten mit AD beobachtet werden, wird entdeckt. Dazu gehören Interleukin (IL) - 6, Tumornekrose - alpha und der Inflammasom-Komplex (NLRP3). Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab eine höhere Anzahl von Escherichia und Shigella im Darm von Amyloid-positiven AD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, und dies korrelierte mit höheren Spiegeln zirkulierender entzündungsfördernder Zytokine. Die AD-Patienten hatten auch eine geringere Anzahl von Eubacterium rectale im Darm, und dies korrelierte mit niedrigeren Spiegeln zirkulierender entzündungshemmender Verbindungen als bei den Kontrollen. Andere Forscher fanden heraus, dass ein Überwiegen von Darmbakterien und Blautia und eine verringerte Anzahl von SMB53 und Dialister mit erhöhten Werten von Biomarkern für Amyloid-Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) im Gehirn korrelierten. Interessanterweise wurde gezeigt, dass Clostridium tyrobutyricum und Bacteroides thetaiotaomicron tatsächlich die Integrität der Blut-Hirn-Schranke erhöhen, indem sie die Expression von Tight-Junction-Proteinen verbessern und helfen, die Homöostase des Gehirns aufrechtzuerhalten. Jüngste Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass Neurotransmitter und Neuropeptide, die von Bakterien im Darm ausgeschieden werden, die aufsteigenden Fasern des Vagusnervs aktivieren und die Gehirnfunktion beeinflussen.

Neurotoxizität von Ammoniak

Eine zweite Theorie besagt, dass die Blut-Hirn-Schranke größere Mengen an Ammoniak in das AD-Gehirn eindringen lässt, was bereits bestehende Veränderungen auslöst oder verschlimmert. Die Möglichkeit, dass Ammoniak zumindest teilweise für die im AD-Gehirn beobachteten pathologischen Veränderungen verantwortlich ist, wurde erstmals 1993 von Seiler vorgeschlagen, als er feststellte, dass einige der Veränderungen im AD-Gehirn auch in den Gehirnen von Patienten mit Hyperammonämie zu sehen sind. Arteriovenöse Probenahmen bei normoammonämischen AD-Patienten im Frühstadium zeigten einen höheren endogenen kortikalen Ammoniak im Vergleich zu jungen Kontrollpersonen. Es wurde festgestellt, dass niedrige Glutaminsynthetasespiegel mit einer erhöhten Dichte von Amyloidablagerungen im AD-Gehirn korrelieren.

Das Gehirn erhält auch exogenes Ammoniak, von dem der Darm eine Hauptquelle ist. Der alternde Dickdarm enthält einen größeren Prozentsatz an proteinfermentierenden Bakterien als der Dickdarm jüngerer Patienten.

Rifaximin senkt den Ammoniakgehalt im Blut, indem es die Stuhlflora verändert, indem es die bakterielle RNA-Synthese blockiert und auch die Dünndarmglutaminase erhöht.

Die Forscher gehen davon aus, dass Rifaximin die Kognition und Funktion bei AD-Patienten verbessern wird, indem es die entzündungsfördernden Zytokine des Kreislaufs senkt, die von schädlichen Darmbakterien ausgeschieden werden, und/oder den Ammoniakspiegel im Blut senkt. Die Probanden erhalten Rifaximin 550 mg oral zweimal täglich für 3 Monate nach der Bewertung, um sicherzustellen, dass sie keine Kontraindikationen haben. Klinische und Sicherheitsbewertungen des Arztes, unerwünschte Ereignisse sowie ADAS-Cog11 werden zu Studienbeginn und am 3-Monats-Endpunkt verabreicht. Eine Woche nach der Baseline und dann alle 2 Wochen bis zum 3-Monats-Endpunkt werden telefonische Sicherheitsüberprüfungen durchgeführt. Zu diesen Zeiten werden auch neuronale Biomarker im Serum, Ammoniakspiegel sowie entzündungsfördernde und entzündungshemmende Verbindungen gemessen. Körperflüssigkeiten (Stuhlproben) werden ebenfalls gesammelt. Aufgrund eines geringen Risikos, C. difficile bis zu 2 Monate nach der letzten Verabreichung von Rifaximin zu entwickeln, werden die Probanden für weitere 2 Monate nach Ende der 3-monatigen Behandlung nachbeobachtet.

Dies ist eine Open-Label-Pilotstudie, die darauf ausgelegt ist, vorläufige Beweise für die klinische Wirksamkeit von Rifaximin bei der Verbesserung der Kognition bei AD-Patienten zu liefern. Die Forscher werden nach einer Verbesserung der Testergebnisse und Veränderungen der Serumspiegel von neuronalen Markern, zirkulierenden entzündungsfördernden Zytokinverbindungen und Darmmikrobiota nach der Behandlung suchen. Die Ermittler werden auch Daten zur Sicherheit der Langzeitanwendung dieses nicht absorbierten Antibiotikums für diese Krankheit sammeln. Dieses Pilotprojekt könnte die Grundlage für eine zukünftige größere randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie bilden, um diese Hypothese weiter zu testen.

Die Rifaximin-Dosierung und der Verabreichungsweg sind die gleichen wie bei der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie, für die das Medikament und die Dosierung von der FDA zugelassen sind. Die Dosis bleibt während der 3-monatigen Studie zur Rifaximin-Verabreichung gleich, sofern sie nicht aus Sicherheitsgründen abgebrochen wird. Das Alter und die Studienstichprobe mit leichter bis mittelschwerer wahrscheinlicher AD ist ähnlich wie bei früheren AD-Studien. Die Ermittler werden unsere Probe so auswählen, dass sie medizinisch stabil und frei von Lebererkrankungen ist und keine kürzliche Antibiotikatherapie erhalten hat, um das Risiko einer C-difficile-Infektion zu minimieren.

Das Ende der Studie wird 5 Monate nach dem Baseline-Test und der ersten Verabreichung des Medikaments erfolgen. Während die Arzneimittelverabreichung abgeschlossen ist und die Endpunkttests nach 3 Monaten durchgeführt werden, werden die Ermittler jeden Probanden weitere 2 Monate lang beobachten, da infektiöser Durchfall mit C. difficile bis zu 2 Monate nach dem Absetzen eines Antibiotikums auftreten kann.