Ensayo de rifaximina en probable enfermedad de Alzheimer

Este estudio tiene como objetivo mejorar la cognición y la función en pacientes con la enfermedad de Alzheimer (EA) mediante la administración del antibiótico oral rifaximina. La rifaximina es un antibiótico que prácticamente no se absorbe con las propiedades únicas de alterar la microbiota intestinal y reducir los niveles de amoníaco en sangre. Está aprobado por la FDA para su uso en pacientes con encefalopatía hepática. La rifaximina reduce el amoníaco en la sangre al bloquear la síntesis de ARN bacteriano intestinal y también al aumentar la glutaminasa del intestino delgado. Los investigadores plantean la hipótesis de que la rifaximina mejorará la cognición y la función en pacientes con EA mediante mecanismos como la reducción de las citoquinas proinflamatorias circulatorias secretadas por bacterias intestinales dañinas o la reducción del amoníaco en la sangre.

La rifaximina es un antibiótico relativamente específico del intestino que interfiere uniéndose a la subunidad de transcripción de bacterias. Debido a que la rifaximina se absorbe mal, la mayor parte del fármaco que se toma por vía oral permanece en el tracto gastrointestinal. Ha estado disponible desde 2004 en los EE. UU. y tiene el estado de medicamento huérfano del tracto gastrointestinal para la encepalopatía hepática. El perfil de seguridad relativamente bueno de la rifaximina y su capacidad para alterar la flora intestinal y reducir el amoníaco en la sangre lo han convertido en un fármaco atractivo para tratar la encefalopatía hepática o afecciones como la diarrea del viajero. Los investigadores plantean la hipótesis de que la rifaximina mejorará la cognición y la función en pacientes con EA mediante mecanismos como la reducción de las citoquinas proinflamatorias circulatorias secretadas por bacterias intestinales dañinas o la reducción del amoníaco en la sangre.

Los investigadores medirán una variedad de marcadores sanguíneos, como compuestos proinflamatorios y antiinflamatorios, y analizarán la microbiota fecal en pacientes con EA antes y después de 3 meses de terapia con rifaximina. Si los pacientes muestran una mejora medible en la cognición y la función, los investigadores analizarán nuestros datos para ver si su mejora se correlaciona con un cambio hacia las especies antiinflamatorias en el intestino y un cambio similar en el panel de citoquinas de la sangre para favorecer los compuestos antiinflamatorios.

La evidencia que apoya nuestra hipótesis para este estudio se presenta a continuación.

Disbiosis de la microbiota intestinal

El intestino alberga el 95 % del microbioma humano total y está formado por más de 5000 taxones. Las especies intestinales permanecen relativamente constantes a lo largo de la edad adulta hasta la séptima década, cuando se vuelve menos diversa y alberga un mayor número de proteobacterias y un menor número de bifidobacterias. Un desequilibrio en las especies bacterianas intestinales puede debilitar la barrera intestinal y crear una inflamación en todo el sistema a través del tejido linfoide intestinal que comprende entre el 70 % y el 80 % del sistema inmunitario. La permeabilidad de la barrera hematoencefálica también se altera. Las bacterias intestinales secretan compuestos proinflamatorios y moléculas neuroactivas que incluyen serotonina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), catecolaminas y acetilcolina que cruzan la barrera hematoencefálica y causan inflamación y disfunción cerebral.

Se está descubriendo un número creciente de compuestos proinflamatorios secretados por bacterias intestinales y observados en pacientes con EA. Estos incluyen interleucina (IL) - 6, necrosis tumoral - alfa y el complejo inflamasoma (NLRP3). Un estudio reciente reveló un mayor número de Escherichia y Shigella en el intestino de pacientes con EA positivos para amiloide en comparación con controles sanos y esto se correlacionó con niveles más altos de citocinas proinflamatorias circulantes. Los pacientes con AD también tenían cantidades más bajas de Eubacterium rectale intestinal y esto se correlacionó con niveles más bajos de compuestos antiinflamatorios circulantes que los observados en los controles. Otros investigadores encontraron que una preponderancia de Bacteroides intestinales y Blautia y un número reducido de SMB53 y Dialister se correlacionaron con niveles elevados de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) amiloide cerebral. Curiosamente, se ha demostrado que Clostridium tyrobutyricum y Bacteroides thetaiotaomicron aumentan la integridad de la barrera hematoencefálica al mejorar la expresión de proteínas de unión estrecha y ayudar a mantener la homeostasis cerebral. La evidencia reciente también sugiere que los neurotransmisores y los neuropéptidos secretados por bacterias en el intestino activan las fibras ascendentes del nervio vagal, lo que influye en la función cerebral.

Neurotoxicidad por amoníaco

Una segunda teoría es que la barrera hematoencefálica permite que mayores cantidades de amoníaco ingresen al cerebro con AD, desencadenando o empeorando cambios preexistentes. La posibilidad de que el amoníaco sea, al menos en parte, responsable de los cambios patológicos observados en el cerebro con AD fue propuesta por primera vez por Seiler en 1993, cuando observó que algunos de los cambios en el cerebro con AD también se pueden observar en los cerebros de pacientes con hiperamonemia. El muestreo arteriovenoso en pacientes normoamonémicos con EA en etapa temprana demostró una mayor cantidad de amoníaco cortical endógeno en comparación con los sujetos de control jóvenes. Se ha encontrado que los niveles bajos de glutamina sintetasa se correlacionan con una mayor densidad de depósitos de amiloide en el cerebro con EA.

El cerebro también recibe amoníaco exógeno, del cual el intestino es una fuente importante. El colon que envejece contiene un mayor porcentaje de bacterias fermentadoras de proteínas que el que se observa en el colon de pacientes más jóvenes.

La rifaximina reduce el amoníaco en la sangre al alterar la flora fecal al bloquear la síntesis de ARN bacteriano y también al aumentar la glutaminasa del intestino delgado.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la rifaximina mejorará la cognición y la función en pacientes con EA al reducir las citoquinas proinflamatorias circulatorias secretadas por bacterias intestinales dañinas y/o al reducir los niveles de amoníaco en la sangre. Los sujetos recibirán 550 mg de rifaximina por vía oral dos veces al día durante 3 meses después de la evaluación para garantizar que no tengan contraindicaciones. Las evaluaciones médicas clínicas y de seguridad, los eventos adversos y el ADAS-Cog11 se administrarán al inicio y al final de los 3 meses. Se realizarán controles de seguridad provisionales a través de llamadas telefónicas una semana después de la línea de base y luego cada 2 semanas hasta el punto final de 3 meses. En esos momentos también se medirán biomarcadores neuronales séricos, niveles de amoníaco y compuestos proinflamatorios y antiinflamatorios. También se recolectarán fluidos corporales (muestras de heces). Debido a un pequeño riesgo de desarrollar C. difficile hasta 2 meses después de la última administración de rifaximina, se realizará un seguimiento de los sujetos durante 2 meses adicionales después de que finalice el tratamiento de 3 meses.

Este es un estudio piloto de etiqueta abierta diseñado para proporcionar evidencia preliminar sobre la eficacia clínica de la rifaximina para mejorar la cognición en pacientes con EA. Los investigadores buscarán mejoras en las puntuaciones de las pruebas y cambios en los niveles séricos de marcadores neuronales, compuestos proinflamatorios de citoquinas circulantes y microbiota del colon después del tratamiento. Los investigadores también recopilarán datos sobre la seguridad del uso a largo plazo de este antibiótico no absorbido para esta enfermedad. Este piloto puede formar la base para un futuro estudio controlado aleatorizado, doble ciego, más grande, para probar más esta hipótesis.

La dosificación y la vía de administración de la rifaximina son las mismas que se usan para tratar la encefalopatía hepática, para las cuales el fármaco y la dosificación están aprobados por la FDA. La dosis seguirá siendo la misma durante los 3 meses del estudio de administración de rifaximina, a menos que se suspenda por razones de seguridad. La edad y la muestra del estudio de EA probable de leve a moderada es similar a la utilizada en ensayos anteriores de EA. Los investigadores seleccionarán nuestra muestra para que sea médicamente estable y libre de enfermedad hepática y que no haya recibido una terapia antibiótica reciente para minimizar el riesgo de infección por C. Difficile.

El final del estudio se producirá 5 meses después de la prueba inicial y la primera administración del fármaco. Si bien la administración del fármaco concluirá y las pruebas de punto final se realizarán a los 3 meses, los investigadores continuarán haciendo un seguimiento de cada sujeto durante 2 meses adicionales, ya que la diarrea infecciosa por C. difficile puede ocurrir hasta 2 meses después de suspender un antibiótico.