Prova di Rifaximina nella probabile malattia di Alzheimer

Questo studio mira a migliorare la cognizione e la funzione nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) somministrando l'antibiotico orale, la rifaximina. La rifaximina è un antibiotico praticamente non assorbito con le proprietà uniche di alterare il microbiota intestinale e abbassare i livelli di ammoniaca nel sangue. È approvato dalla FDA per l'uso in pazienti con encefalopatia epatica. La rifaximina abbassa l'ammoniaca nel sangue bloccando la sintesi dell'RNA batterico intestinale e anche aumentando la glutaminasi dell'intestino tenue. Gli investigatori ipotizzano che la rifaximina migliorerà la cognizione e la funzione nei pazienti con AD mediante meccanismi come l'abbassamento delle citochine pro-infiammatorie circolatorie secrete da batteri intestinali dannosi o l'abbassamento dell'ammoniaca nel sangue.

La rifaximina è un antibiotico relativamente specifico per l'intestino che interferisce legandosi alla subunità di trascrizione del batterio . Poiché la rifaximina viene assorbita male, la maggior parte del farmaco assunto per via orale RNA polimerasi rimane nel tratto gastrointestinale. È disponibile dal 2004 negli Stati Uniti e ha lo status di farmaco orfano del tratto gastrointestinale per l'encepalopatia epatica. Il profilo di sicurezza relativamente buono della rifaximina e la sua capacità di alterare la flora intestinale e abbassare l'ammoniaca nel sangue l'hanno resa un farmaco interessante per il trattamento dell'encefalopatia epatica o di condizioni come la diarrea del viaggiatore. Gli investigatori ipotizzano che la rifaximina migliorerà la cognizione e la funzione nei pazienti con AD mediante meccanismi come l'abbassamento delle citochine pro-infiammatorie circolatorie secrete da batteri intestinali dannosi o l'abbassamento dell'ammoniaca nel sangue.

Gli investigatori misureranno una varietà di marcatori del sangue, come composti pro-infiammatori e antinfiammatori, e analizzeranno il microbiota fecale nei pazienti con AD prima e dopo 3 mesi di terapia con rifaximina. Se i pazienti mostrano un miglioramento misurabile nella cognizione e nella funzione, gli investigatori analizzeranno i nostri dati per vedere se il loro miglioramento è correlato a uno spostamento verso le specie antinfiammatorie nell'intestino e uno spostamento simile nel pannello delle citochine nel sangue per favorire i composti antinfiammatori.

Le prove a sostegno della nostra ipotesi per questo studio sono presentate di seguito.

Disbiosi del microbiota intestinale

L'intestino ospita il 95% del microbioma umano totale ed è costituito da oltre 5.000 taxa. Le specie intestinali rimangono relativamente costanti per tutta l'età adulta fino alla settima decade, quando diventa meno diversificata, ospitando un numero più elevato di proteobatteri e un numero inferiore di bifidobatteri. Uno squilibrio nelle specie batteriche intestinali può indebolire la barriera intestinale e creare un'infiammazione a livello di sistema attraverso il tessuto linfoide intestinale che comprende il 70% - 80% del sistema immunitario. Anche la permeabilità della barriera ematoencefalica è alterata. I batteri intestinali secernono composti pro-infiammatori e molecole neuroattive che includono serotonina, acido gamma-aminobutirrico (GABA), catecolamine e acetilcolina che attraversano la barriera ematoencefalica e causano infiammazione cerebrale e disfunzione cerebrale.

Si sta scoprendo un numero crescente di composti pro-infiammatori secreti dai batteri intestinali e osservati nei pazienti con AD. Questi includono l'interleuchina (IL) - 6, la necrosi tumorale - alfa e il complesso dell'inflammasoma (NLRP3). Uno studio recente ha rivelato un numero più elevato di Escherichia e Shigella nell'intestino di pazienti AD positivi all'amiloide rispetto ai controlli sani e questo era correlato a livelli più elevati di citochine pro-infiammatorie circolanti. I pazienti con AD avevano anche un numero inferiore di Eubacterium rectale intestinale e questo era correlato a livelli più bassi di composti antinfiammatori circolanti rispetto a quelli osservati nei controlli. Altri ricercatori hanno scoperto che una preponderanza di Bacteroides intestinale e Blautia e un numero ridotto di SMB53 e Dialister erano correlati a livelli elevati di biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) dell'amiloide cerebrale. È interessante notare che Clostridium tyrobutyricum e Bacteroides thetaiotaomicron hanno effettivamente dimostrato di aumentare l'integrità della barriera emato-encefalica migliorando l'espressione delle proteine ​​​​della giunzione stretta e aiutando a mantenere l'omeostasi cerebrale. Prove recenti suggeriscono anche che i neurotrasmettitori e i neuropeptidi secreti dai batteri nell'intestino attivano le fibre ascendenti del nervo vagale, influenzando la funzione cerebrale.

Neurotossicità dell'ammoniaca

Una seconda teoria è che la barriera ematoencefalica consente maggiori quantità di ammoniaca nel cervello AD, innescando o peggiorando i cambiamenti preesistenti. La possibilità che l'ammoniaca sia almeno in parte responsabile dei cambiamenti patologici osservati nel cervello AD fu proposta per la prima volta da Seiler nel 1993, quando notò che alcuni dei cambiamenti nel cervello AD possono essere visti anche nel cervello dei pazienti iperammoniemici. Il campionamento artero-venoso nei pazienti con AD normoammoniemici allo stadio iniziale ha dimostrato un'ammoniaca corticale endogena più elevata rispetto ai giovani soggetti di controllo. È stato riscontrato che bassi livelli di glutammina sintetasi sono correlati all'aumento della densità dei depositi di amiloide nel cervello con AD.

Il cervello riceve anche ammoniaca esogena, di cui l'intestino è una delle principali fonti. Il colon che invecchia contiene una percentuale maggiore di batteri che fermentano le proteine ​​rispetto a quella osservata nel colon dei pazienti più giovani.

La rifaximina abbassa l'ammoniaca nel sangue alterando la flora fecale bloccando la sintesi dell'RNA batterico e anche aumentando la glutaminasi dell'intestino tenue.

Gli investigatori ipotizzano che la rifaximina migliorerà la cognizione e la funzione nei pazienti con AD abbassando le citochine pro-infiammatorie circolatorie secrete da batteri intestinali nocivi e/o abbassando i livelli di ammoniaca nel sangue. I soggetti riceveranno rifaximina 550 mg per via orale due volte al giorno per 3 mesi dopo la valutazione per assicurarsi che non abbiano controindicazioni. Le valutazioni cliniche e di sicurezza del medico, gli eventi avversi e l'ADAS-Cog11 saranno somministrati al basale e all'endpoint di 3 mesi. I controlli di sicurezza provvisori avverranno tramite telefonate una settimana dopo il basale e poi ogni 2 settimane fino al punto finale di 3 mesi. In quei momenti verranno misurati anche i biomarcatori neuronali sierici, i livelli di ammoniaca e i composti pro-infiammatori e antinfiammatori. Saranno raccolti anche fluidi corporei (campioni di feci). A causa di un piccolo rischio di sviluppare C. difficile fino a 2 mesi dopo l'ultima somministrazione di rifaximina, i soggetti saranno seguiti per altri 2 mesi dopo la fine del trattamento di 3 mesi.

Questo è uno studio pilota in aperto progettato per fornire prove preliminari sull'efficacia clinica della rifaximina nel migliorare la cognizione nei pazienti con AD. Gli investigatori cercheranno miglioramenti nei punteggi dei test e cambiamenti nei livelli sierici di marcatori neuronali, composti pro-infiammatori di citochine circolanti e microbiota del colon dopo il trattamento. Gli investigatori raccoglieranno anche dati sulla sicurezza dell'uso a lungo termine di questo antibiotico non assorbito per questa malattia. Questo progetto pilota potrebbe costituire la base per un futuro studio randomizzato, controllato in doppio cieco più ampio per testare ulteriormente questa ipotesi.

Il dosaggio e la via di somministrazione della rifaximina sono gli stessi utilizzati per il trattamento dell'encefalopatia epatica, per la quale il farmaco e il dosaggio sono approvati dalla FDA. La dose rimarrà la stessa per tutto lo studio di 3 mesi sulla somministrazione di rifaximina, a meno che non venga interrotta per motivi di sicurezza. L'età e il campione di studio dell'AD probabile da lieve a moderata sono simili a quelli utilizzati negli studi precedenti sull'AD. Gli investigatori selezioneranno il nostro campione in modo che sia stabile dal punto di vista medico e privo di malattie epatiche e non abbia avuto una recente terapia antibiotica per ridurre al minimo il rischio di infezione da C Difficile.

La fine dello studio avverrà 5 mesi dopo il test di riferimento e la prima somministrazione del farmaco. Mentre la somministrazione del farmaco si concluderà e il test dell'endpoint verrà eseguito a 3 mesi, gli investigatori continueranno a seguire ogni soggetto per altri 2 mesi, poiché la diarrea infettiva da C. difficile può verificarsi fino a 2 mesi dopo l'interruzione di un antibiotico.