Forsøk med Rifaximin ved sannsynlig Alzheimers sykdom

Denne studien tar sikte på å forbedre kognisjon og funksjon hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD) ved å administrere det orale antibiotikumet rifaximin. Rifaximin er et praktisk talt ikke-absorbert antibiotikum med de unike egenskapene til å endre tarmmikrobiota og senke ammoniakknivået i blodet. Det er FDA-godkjent for bruk hos pasienter med hepatisk encefalopati. Rifaximin senker ammoniakk i blodet ved å blokkere tarmbakteriell RNA-syntese og også ved å øke tynntarmsglutaminase. Etterforskerne antar at rifaximin vil forbedre kognisjon og funksjon hos AD-pasienter ved mekanismer som å senke sirkulatoriske pro-inflammatoriske cytokiner utskilt av skadelige tarmbakterier eller senke ammoniakk i blodet.

Rifaximin er et relativt tarmspesifikt antibiotikum som forstyrrer ved å binde seg til transkripsjonsunderenheten til bakteriell . Fordi Rifaximin absorberes dårlig, forblir det meste av stoffet som tas RNA-polymerase oralt i mage-tarmkanalen. Det har vært tilgjengelig siden 2004 i USA og har medikamentstatus for foreldreløse gastrointestinale kanaler for hepatisk encepalopati. Rifaximins relativt gode sikkerhetsprofil og dens evne til å endre tarmflora og senke ammoniakk i blodet har gjort det til et attraktivt medikament for å behandle leverencefalopati eller tilstander som reisendes diaré. Etterforskerne antar at rifaximin vil forbedre kognisjon og funksjon hos AD-pasienter ved mekanismer som å senke sirkulatoriske pro-inflammatoriske cytokiner utskilt av skadelige tarmbakterier eller senke ammoniakk i blodet.

Etterforskerne vil måle en rekke blodmarkører, for eksempel pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske forbindelser, og analysere fekal mikrobiota hos pasienter med AD før og etter 3 måneder med rifaximin-behandling. Hvis pasienter viser målbar forbedring i kognisjon og funksjon, vil etterforskerne analysere dataene våre for å se om deres forbedring korrelerer med et skifte mot anti-inflammatoriske arter i tarmen og et lignende skifte i blodcytokinpanelet til å favorisere anti-inflammatoriske forbindelser.

Bevis som støtter vår hypotese for denne studien er presentert nedenfor.

Tarmmikrobiota dysbiose

Tarmen inneholder 95 % av det totale menneskelige mikrobiomet og består av mer enn 5000 taxa. Tarmarter forblir relativt konstante gjennom voksen alder frem til det syvende tiåret, da de blir mindre mangfoldige, og huser høyere antall proteobakterier og lavere antall bifidobakterier. En ubalanse i tarmbakteriearten kan svekke tarmbarrieren og skape systemomfattende betennelse via tarmlymfoide vev som utgjør 70 % - 80 % av immunsystemet. Blod-hjernebarrierens permeabilitet er også endret. Tarmbakteriene skiller ut pro-inflammatoriske forbindelser og nevroaktive molekyler som inkluderer serotonin, gamma-aminosmørsyre (GABA), katekolaminer og acetylkolin som krysser blod-hjernebarrieren og forårsaker hjernebetennelse og hjernedysfunksjon.

Et økende antall pro-inflammatoriske forbindelser utskilt av tarmbakterier og sett hos pasienter med AD blir oppdaget. Disse inkluderer interleukin (IL) - 6, tumornekrose - alfa og inflammasomkomplekset (NLRP3). En fersk studie avslørte høyere antall Escherichia og Shigella i tarmen til amyloidpositive AD-pasienter sammenlignet med friske kontroller, og dette korrelerte med høyere nivåer av sirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner. AD-pasientene hadde også lavere antall Eubacterium rectale i tarmen, og dette korrelerte med lavere nivåer av sirkulerende antiinflammatoriske forbindelser enn det ble sett hos kontrollene. Andre forskere fant at en overvekt av Bacteroides og Blautia i tarmen og redusert antall SMB53 og Dialister korrelerte med forhøyede nivåer av hjerneamyloid Cerebrospinal Fluid (CSF) biomarkører. Interessant nok har Clostridium tyrobutyricum og Bacteroides thetaiotaomicron vist seg å faktisk øke integriteten til blod-hjernebarrieren ved å øke uttrykket av stramme koblingsproteiner og bidra til å opprettholde hjernens homeostase. Nyere bevis tyder også på at nevrotransmittere og nevropeptider som skilles ut av bakterier i tarmen aktiverer vagale nerveoppstigende fibre, og påvirker hjernens funksjon.

Ammoniakk nevrotoksisitet

En annen teori er at blod-hjernebarrieren tillater større mengder ammoniakk inn i AD-hjernen, og utløser eller forverrer allerede eksisterende endringer. Muligheten for at ammoniakk er i det minste delvis ansvarlig for de patologiske endringene sett i AD-hjernen ble først foreslått av Seiler i 1993, da han bemerket at noen av endringene i AD-hjernen også kan sees i hjernen til hyperammonemiske pasienter. Arteriovenøs prøvetaking i tidlig stadium normoammonemiske AD-pasienter viste høyere endogen kortikal ammoniakk sammenlignet med unge kontrollpersoner. Lave glutaminsyntetasenivåer er funnet å korrelere med økt tetthet av amyloidavleiringer i AD-hjernen.

Hjernen mottar også eksogen ammoniakk, hvorav tarmen er en hovedkilde. Den aldrende tykktarmen inneholder en større prosentandel av proteinfermenterende bakterier enn det som sees i tykktarmen til yngre pasienter.

Rifaximin senker ammoniakk i blodet ved å endre fekal flora ved å blokkere bakteriell RNA-syntese og også ved å øke tynntarmsglutaminase.

Etterforskerne antar at Rifaximin vil forbedre kognisjon og funksjon hos AD-pasienter ved å senke sirkulatoriske pro-inflammatoriske cytokiner utskilt av skadelige tarmbakterier og/eller senke ammoniakknivået i blodet. Forsøkspersonene vil få rifaximin 550 mg oralt to ganger daglig i 3 måneder etter evaluering for å sikre at de ikke har noen kontraindikasjoner. Legens kliniske vurderinger og sikkerhetsvurderinger, uønskede hendelser, samt ADAS-Cog11 vil bli administrert ved baseline og ved 3 måneders endepunkt. Midlertidige sikkerhetskontroller vil finne sted via telefonsamtaler en uke etter baseline og deretter annenhver uke frem til 3 måneders sluttpunkt. Serumnevronale biomarkører, ammoniakknivåer og pro-inflammatoriske og antiinflammatoriske forbindelser vil også bli målt på disse tidspunktene. Kroppsvæsker (avføringsprøver) vil også bli samlet inn. På grunn av en liten risiko for å utvikle C. difficile opp til 2 måneder etter siste administrering av rifaximin, vil forsøkspersonene følges i ytterligere 2 måneder etter avsluttet 3 måneders behandling.

Dette er en åpen pilotstudie designet for å gi foreløpige bevis på den kliniske effekten av rifaximin for å forbedre kognisjon hos AD-pasienter. Etterforskerne vil se etter forbedring i testresultater og endringer i serumnivåer av nevronale markører, sirkulerende cytokin-pro-inflammatoriske forbindelser og kolonmikrobiota etter behandling. Etterforskerne vil også samle inn data om sikkerheten ved langtidsbruk av dette ikke-absorberte antibiotikumet for denne sykdommen. Denne piloten kan danne grunnlaget for en fremtidig større randomisert, dobbeltblind kontrollert studie for å teste denne hypotesen ytterligere.

Rifaximin-doseringen og administreringsveien er den samme som brukes til å behandle leverencefalopati, som stoffet og dosen er godkjent av FDA. Dosen vil forbli den samme gjennom den 3-måneders studien med rifaximin-administrasjon med mindre den stoppes av sikkerhetsgrunner. Alder- og studieutvalget av mild til moderat sannsynlig AD er lik den som ble brukt i tidligere AD-forsøk. Etterforskerne vil velge vår prøve for å være medisinsk stabil og fri for leversykdom og ikke ha nylig hatt antibiotikabehandling for å minimere risikoen for C Difficile-infeksjon.

Slutten av studien vil skje 5 måneder etter baseline testing og første administrasjon av legemidlet. Mens legemiddeladministrering vil avsluttes og endepunktstesting vil bli utført etter 3 måneder, vil etterforskerne fortsette å følge hvert forsøksperson i ytterligere 2 måneder, ettersom C. difficile infeksiøs diaré kan oppstå inntil 2 måneder etter avsluttet antibiotika.