Ensaio de rifaximina em provável doença de Alzheimer

Este estudo visa melhorar a cognição e a função em pacientes com doença de Alzheimer (DA) por meio da administração do antibiótico oral rifaximina. A rifaximina é um antibiótico praticamente não absorvido com as propriedades únicas de alterar a microbiota intestinal e reduzir os níveis de amônia no sangue. É aprovado pela FDA para uso em pacientes com encefalopatia hepática. A rifaximina reduz a amônia sanguínea bloqueando a síntese de RNA bacteriano intestinal e também aumentando a glutaminase do intestino delgado. Os pesquisadores levantam a hipótese de que a rifaximina melhorará a cognição e a função em pacientes com DA por mecanismos como a redução de citocinas pró-inflamatórias circulatórias secretadas por bactérias intestinais nocivas ou redução da amônia no sangue.

A rifaximina é um antibiótico relativamente específico do intestino que interfere ligando-se à subunidade de transcrição de bactérias. Como a rifaximina é mal absorvida, a maior parte do fármaco tomado por via oral da RNA polimerase permanece no trato gastrointestinal. Ele está disponível desde 2004 nos EUA e tem status de medicamento órfão do trato gastrointestinal para encepalopatia hepática. O perfil de segurança relativamente bom da rifaximina e sua capacidade de alterar a flora intestinal e reduzir a amônia no sangue a tornaram uma droga atraente para tratar a encefalopatia hepática ou condições como a diarreia do viajante. Os pesquisadores levantam a hipótese de que a rifaximina melhorará a cognição e a função em pacientes com DA por mecanismos como a redução de citocinas pró-inflamatórias circulatórias secretadas por bactérias intestinais nocivas ou redução da amônia no sangue.

Os investigadores medirão uma variedade de marcadores sanguíneos, como compostos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, e analisarão a microbiota fecal em pacientes com DA antes e após 3 meses de terapia com rifaximina. Se os pacientes apresentarem melhora mensurável na cognição e na função, os investigadores analisarão nossos dados para ver se a melhora se correlaciona com uma mudança para espécies anti-inflamatórias no intestino e uma mudança semelhante no painel de citocinas sanguíneas para favorecer compostos anti-inflamatórios.

As evidências que sustentam nossa hipótese para este estudo são apresentadas a seguir.

Disbiose da Microbiota Intestinal

O intestino abriga 95% do microbioma humano total e é composto por mais de 5.000 táxons. As espécies do intestino permanecem relativamente constantes ao longo da idade adulta até a sétima década, quando se torna menos diversa, abrigando maior número de Proteobacteria e menor número de Bifidobacteria. Um desequilíbrio nas espécies bacterianas intestinais pode enfraquecer a barreira intestinal e criar uma inflamação em todo o sistema através do tecido linfóide intestinal, que compreende 70% a 80% do sistema imunológico. A permeabilidade da barreira hematoencefálica também é alterada. As bactérias intestinais secretam compostos pró-inflamatórios e moléculas neuroativas que incluem serotonina, ácido gama-aminobutírico (GABA), catecolaminas e acetilcolina que atravessam a barreira hematoencefálica e causam inflamação e disfunção cerebral.

Um número crescente de compostos pró-inflamatórios secretados por bactérias intestinais e observados em pacientes com DA está sendo descoberto. Estes incluem interleucina (IL) - 6, necrose tumoral - alfa e o complexo inflamassoma (NLRP3). Um estudo recente revelou números mais altos de Escherichia e Shigella no intestino de pacientes com DA amiloide positiva quando comparados com controles saudáveis ​​e isso se correlacionou com níveis mais altos de citocinas pró-inflamatórias circulantes. Os pacientes com DA também apresentaram números menores de Eubacterium rectale intestinal e isso se correlacionou com níveis mais baixos de compostos anti-inflamatórios circulantes do que os observados nos controles. Outros pesquisadores descobriram que uma preponderância de Bacteroides e Blautia intestinais e números reduzidos de SMB53 e Dialister se correlacionavam com níveis elevados de biomarcadores amilóides do líquido cefalorraquidiano (LCR). Curiosamente, Clostridium tyrobutyricum e Bacteroides thetaiotaomicron demonstraram realmente aumentar a integridade da barreira hematoencefálica, aumentando a expressão de proteínas de junções estreitas e ajudando a manter a homeostase cerebral. Evidências recentes também sugerem que neurotransmissores e neuropeptídeos secretados por bactérias no intestino ativam as fibras ascendentes do nervo vago, influenciando a função cerebral.

Neurotoxicidade da Amônia

Uma segunda teoria é que a barreira hematoencefálica permite que maiores quantidades de amônia entrem no cérebro com DA, desencadeando ou piorando alterações pré-existentes. A possibilidade de que a amônia seja pelo menos parcialmente responsável pelas alterações patológicas observadas no cérebro com DA foi proposta pela primeira vez por Seiler em 1993, quando observou que algumas das alterações no cérebro com DA também podem ser observadas no cérebro de pacientes hiperamonêmicos. A amostragem arteriovenosa em pacientes normoamonêmicos com DA em estágio inicial demonstrou amônia cortical endógena mais elevada em comparação com indivíduos jovens de controle. Baixos níveis de glutamina sintetase foram correlacionados com densidade aumentada de depósitos amilóides no cérebro com DA.

O cérebro também recebe amônia exógena, da qual o intestino é a principal fonte. O cólon envelhecido contém uma porcentagem maior de bactérias fermentadoras de proteínas do que o cólon de pacientes mais jovens.

A rifaximina reduz a amônia sanguínea alterando a flora fecal, bloqueando a síntese de RNA bacteriano e também aumentando a glutaminase do intestino delgado.

Os investigadores levantam a hipótese de que a rifaximina melhorará a cognição e a função em pacientes com DA, diminuindo as citocinas pró-inflamatórias circulatórias secretadas por bactérias intestinais nocivas e/ou diminuindo os níveis de amônia no sangue. Os indivíduos receberão rifaximina 550 mg por via oral duas vezes ao dia por 3 meses após a avaliação para garantir que não tenham contra-indicações. Avaliações clínicas e de segurança do médico, eventos adversos, bem como o ADAS-Cog11 serão administrados na linha de base e no endpoint de 3 meses. As verificações de segurança provisórias ocorrerão por meio de telefonemas uma semana após a linha de base e, a seguir, a cada 2 semanas até o ponto final de 3 meses. Biomarcadores neuronais séricos, níveis de amônia e compostos pró-inflamatórios e antiinflamatórios também serão medidos nesses momentos. Fluidos corporais (amostras de fezes) também serão coletados. Devido a um pequeno risco de desenvolver C. difficile até 2 meses após a última administração de rifaximina, os indivíduos serão acompanhados por mais 2 meses após o término do tratamento de 3 meses.

Este é um estudo piloto aberto projetado para fornecer evidências preliminares sobre a eficácia clínica da rifaximina na melhora da cognição em pacientes com DA. Os investigadores procurarão melhorias nas pontuações dos testes e alterações nos níveis séricos de marcadores neuronais, compostos pró-inflamatórios de citocinas circulantes e microbiota colônica após o tratamento. Os investigadores também coletarão dados sobre a segurança do uso prolongado deste antibiótico não absorvido para esta doença. Este piloto pode formar a base para um futuro maior estudo randomizado, duplo-cego controlado para testar ainda mais esta hipótese.

A dosagem e a via de administração da rifaximina são as mesmas usadas para tratar a encefalopatia hepática, para as quais o medicamento e a dosagem são aprovados pela FDA. A dose permanecerá a mesma durante todo o estudo de 3 meses de administração de rifaximina, a menos que seja interrompido por razões de segurança. A idade e a amostra do estudo de DA leve a moderada provável são semelhantes àquelas usadas em estudos anteriores de DA. Os investigadores selecionarão nossa amostra para ser clinicamente estável e livre de doença hepática e não ter recebido terapia antibiótica recente para minimizar o risco de infecção por C Difficile.

O final do estudo ocorrerá 5 meses após o teste inicial e a primeira administração do medicamento. Embora a administração do medicamento seja concluída e o teste de endpoint seja feito em 3 meses, os investigadores continuarão a acompanhar cada indivíduo por mais 2 meses, pois a diarreia infecciosa por C. difficile pode ocorrer até 2 meses após a interrupção de um antibiótico.