Próba rifaksyminy w prawdopodobnej chorobie Alzheimera

Badanie to ma na celu poprawę funkcji poznawczych i funkcji u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) poprzez podawanie doustnego antybiotyku, rifaksyminy. Rifaksymina jest praktycznie niewchłanialnym antybiotykiem o unikalnych właściwościach zmiany mikroflory jelitowej i obniżania poziomu amoniaku we krwi. Jest zatwierdzony przez FDA do stosowania u pacjentów z encefalopatią wątrobową. Rifaksymina obniża stężenie amoniaku we krwi poprzez blokowanie syntezy RNA bakterii jelitowych, a także poprzez zwiększenie poziomu glutaminazy w jelicie cienkim. Badacze wysuwają hipotezę, że rifaksymina poprawi funkcje poznawcze i funkcje u pacjentów z AD poprzez takie mechanizmy, jak obniżenie krążeniowych cytokin prozapalnych wydzielanych przez szkodliwe bakterie jelitowe lub obniżenie stężenia amoniaku we krwi.

Rifaksymina jest stosunkowo specyficznym antybiotykiem jelitowym, który zakłóca działanie poprzez wiązanie się z podjednostką transkrypcyjną bakterii. Ponieważ rifaksymina jest słabo wchłaniana, większość leku polimerazy RNA przyjętego doustnie pozostaje w przewodzie pokarmowym. Jest dostępny od 2004 roku w USA i ma status sierocego leku przewodu pokarmowego w encepalopatii wątrobowej. Stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa rifaksyminy i jej zdolność do zmiany flory jelitowej i obniżenia poziomu amoniaku we krwi sprawiły, że jest ona atrakcyjnym lekiem do leczenia encefalopatii wątrobowej lub stanów, takich jak biegunka podróżnych. Badacze wysuwają hipotezę, że rifaksymina poprawi funkcje poznawcze i funkcje u pacjentów z AD poprzez takie mechanizmy, jak obniżenie krążeniowych cytokin prozapalnych wydzielanych przez szkodliwe bakterie jelitowe lub obniżenie stężenia amoniaku we krwi.

Badacze będą mierzyć różne markery krwi, takie jak związki prozapalne i przeciwzapalne, oraz analizować mikroflorę kałową u pacjentów z AD przed i po 3 miesiącach leczenia ryfaksyminą. Jeśli pacjenci wykazują wymierną poprawę funkcji poznawczych i funkcji, badacze przeanalizują nasze dane, aby sprawdzić, czy ich poprawa koreluje z przesunięciem w kierunku gatunków przeciwzapalnych w jelitach i podobną zmianą w panelu cytokin we krwi na rzecz związków przeciwzapalnych.

Dowody potwierdzające naszą hipotezę dla tego badania przedstawiono poniżej.

Dysbioza mikroflory jelitowej

Jelito zawiera 95% całego ludzkiego mikrobiomu i składa się z ponad 5000 taksonów. Gatunki jelitowe pozostają względnie stałe przez cały okres dorosłości aż do siódmej dekady, kiedy stają się mniej zróżnicowane, niosąc większą liczbę proteobakterii i mniejszą liczbę bifidobakterii. Brak równowagi w gatunkach bakterii jelitowych może osłabić barierę jelitową i wywołać ogólnoustrojowy stan zapalny poprzez tkankę limfatyczną jelit, która stanowi 70% - 80% układu odpornościowego. Zmienia się również przepuszczalność bariery krew-mózg. Bakterie jelitowe wydzielają związki prozapalne i cząsteczki neuroaktywne, w tym serotoninę, kwas gamma-aminomasłowy (GABA), katecholaminy i acetylocholinę, które przekraczają barierę krew-mózg i powodują zapalenie mózgu i dysfunkcję mózgu.

Odkrywana jest coraz większa liczba związków prozapalnych wydzielanych przez bakterie jelitowe, obserwowanych u pacjentów z AZS. Należą do nich interleukina (IL) - 6, martwica nowotworów - alfa oraz kompleks inflamasomu (NLRP3). Niedawne badanie wykazało wyższą liczbę Escherichia i Shigella w jelitach pacjentów z AD z dodatnim wynikiem amyloidu w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, co korelowało z wyższymi poziomami krążących cytokin prozapalnych. Pacjenci z AD mieli również mniejszą liczbę Eubacterium rectale w jelitach, co korelowało z niższymi poziomami krążących związków przeciwzapalnych niż obserwowane w grupie kontrolnej. Inni badacze odkryli, że przewaga Bacteroides i Blautia w jelitach oraz zmniejszona liczba SMB53 i Dialister korelowała z podwyższonymi poziomami biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) amyloidu w mózgu. Co ciekawe, wykazano, że Clostridium tyrobutyricum i Bacteroides thetaiotaomicron rzeczywiście zwiększają integralność bariery krew-mózg, zwiększając ekspresję białek połączeń ścisłych i pomagając w utrzymaniu homeostazy mózgu. Ostatnie dowody sugerują również, że neuroprzekaźniki i neuropeptydy wydzielane przez bakterie w jelitach aktywują wstępujące włókna nerwu błędnego, wpływając na funkcjonowanie mózgu.

Neurotoksyczność amoniaku

Druga teoria głosi, że bariera krew-mózg przepuszcza większe ilości amoniaku do mózgu z AD, wyzwalając lub pogarszając wcześniej istniejące zmiany. Możliwość, że amoniak jest przynajmniej częściowo odpowiedzialny za patologiczne zmiany obserwowane w mózgu AD, została po raz pierwszy zaproponowana przez Seilera w 1993 r., kiedy zauważył, że niektóre zmiany w mózgu AD można również zaobserwować w mózgach pacjentów z hiperamonemią. Pobieranie próbek tętniczo-żylnych u pacjentów z AD we wczesnym stadium z normoamonemią wykazało wyższy poziom endogennego amoniaku korowego w porównaniu z młodymi osobnikami z grupy kontrolnej Stwierdzono, że niski poziom syntetazy glutaminy koreluje ze zwiększoną gęstością złogów amyloidowych w mózgu z AD.

Mózg otrzymuje również egzogenny amoniak, którego głównym źródłem są jelita. Starzejąca się okrężnica zawiera większy odsetek bakterii fermentujących białka niż okrężnica młodszych pacjentów.

Rifaksymina obniża poziom amoniaku we krwi poprzez zmianę flory kałowej poprzez blokowanie bakteryjnej syntezy RNA, a także poprzez zwiększenie poziomu glutaminazy w jelicie cienkim.

Badacze wysuwają hipotezę, że rifaksymina poprawi funkcje poznawcze i funkcje u pacjentów z AD poprzez obniżenie krążeniowych cytokin prozapalnych wydzielanych przez szkodliwe bakterie jelitowe i/lub obniżenie poziomu amoniaku we krwi. Osobnicy otrzymają doustnie 550 mg ryfaksyminy dwa razy dziennie przez 3 miesiące po ocenie, aby upewnić się, że nie mają przeciwwskazań. Oceny kliniczne i oceny bezpieczeństwa, zdarzenia niepożądane oraz ADAS-Cog11 przeprowadzane przez lekarzy będą przeprowadzane na początku badania iw 3-miesięcznym punkcie końcowym. Tymczasowe kontrole bezpieczeństwa będą odbywać się za pośrednictwem połączeń telefonicznych tydzień po okresie bazowym, a następnie co 2 tygodnie do punktu końcowego 3 miesięcy. W tym czasie zostaną również zmierzone biomarkery neuronalne w surowicy, poziomy amoniaku oraz związki prozapalne i przeciwzapalne. Pobrane zostaną również płyny ustrojowe (próbki kału). Ze względu na niewielkie ryzyko zachorowania na C. difficile do 2 miesięcy po ostatnim podaniu ryfaksyminy, po zakończeniu 3-miesięcznej kuracji pacjenci będą obserwowani przez dodatkowe 2 miesiące.

Jest to otwarte badanie pilotażowe mające na celu dostarczenie wstępnych dowodów na kliniczną skuteczność rifaksyminy w poprawie funkcji poznawczych u pacjentów z AD. Badacze będą szukać poprawy wyników testów i zmian w poziomach markerów neuronalnych w surowicy, krążących cytokin, związków prozapalnych i mikroflory okrężnicy po leczeniu. Badacze będą również zbierać dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego niewchłanialnego antybiotyku w tej chorobie. Ten program pilotażowy może stanowić podstawę dla przyszłych, większych, randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą w celu dalszego sprawdzenia tej hipotezy.

Dawka i droga podawania rifaksyminy są takie same jak stosowane w leczeniu encefalopatii wątrobowej, dla której lek i dawkowanie są zatwierdzone przez FDA. Dawka pozostanie taka sama przez całe 3-miesięczne badanie podawania ryfaksyminy, o ile nie zostanie przerwane ze względów bezpieczeństwa. Wiek i badana próbka osób z prawdopodobną AZS o nasileniu łagodnym do umiarkowanego jest podobna do zastosowanej we wcześniejszych badaniach AD. Badacze wybiorą naszą próbkę tak, aby była medycznie stabilna i wolna od chorób wątroby oraz nie przechodziła ostatnio antybiotykoterapii w celu zminimalizowania ryzyka zakażenia C Difficile.

Zakończenie badania nastąpi po 5 miesiącach od badania wyjściowego i pierwszego podania leku. Podczas gdy podawanie leku zostanie zakończone, a testy punktu końcowego zostaną przeprowadzone po 3 miesiącach, badacze będą nadal obserwować każdego pacjenta przez dodatkowe 2 miesiące, ponieważ biegunka zakaźna C. difficile może wystąpić do 2 miesięcy po zaprzestaniu stosowania antybiotyku.