Essai de Rifaximine dans la maladie d'Alzheimer probable

Cette étude vise à améliorer la cognition et la fonction chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) en administrant l'antibiotique oral, la rifaximine. La rifaximine est un antibiotique pratiquement non absorbé avec les propriétés uniques de modifier le microbiote intestinal et d'abaisser les niveaux d'ammoniaque dans le sang. Il est approuvé par la FDA pour une utilisation chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique. La rifaximine réduit l'ammoniac sanguin en bloquant la synthèse de l'ARN bactérien intestinal et également en augmentant la glutaminase de l'intestin grêle. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la rifaximine améliorera la cognition et la fonction chez les patients atteints de MA par des mécanismes tels que la réduction des cytokines pro-inflammatoires circulatoires sécrétées par des bactéries intestinales nocives ou la réduction de l'ammoniac sanguin.

La rifaximine est un antibiotique relativement spécifique de l'intestin qui interfère en se liant à la sous-unité de transcription de la bactérie . Étant donné que la rifaximine est mal absorbée, la majeure partie du médicament pris par voie orale, l'ARN polymérase, reste dans le tractus gastro-intestinal. Il est disponible depuis 2004 aux États-Unis et a le statut de médicament orphelin du tractus gastro-intestinal pour l'encéphalopathie hépatique. Le profil d'innocuité relativement bon de la rifaximine et sa capacité à modifier la flore intestinale et à réduire l'ammoniac sanguin en ont fait un médicament intéressant pour traiter l'encéphalopathie hépatique ou des affections telles que la diarrhée du voyageur. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la rifaximine améliorera la cognition et la fonction chez les patients atteints de MA par des mécanismes tels que la réduction des cytokines pro-inflammatoires circulatoires sécrétées par des bactéries intestinales nocives ou la réduction de l'ammoniac sanguin.

Les chercheurs mesureront une variété de marqueurs sanguins, tels que les composés pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, et analyseront le microbiote fécal chez les patients atteints de MA avant et après 3 mois de traitement à la rifaximine. Si les patients présentent une amélioration mesurable de la cognition et de la fonction, les enquêteurs analyseront nos données pour voir si leur amélioration est en corrélation avec un changement vers des espèces anti-inflammatoires dans l'intestin et un changement similaire dans le panel de cytokines sanguines pour favoriser les composés anti-inflammatoires.

Les preuves à l'appui de notre hypothèse pour cette étude sont présentées ci-dessous.

Dysbiose du microbiote intestinal

L'intestin abrite 95% du microbiome humain total et est composé de plus de 5 000 taxons. Les espèces intestinales restent relativement constantes tout au long de l'âge adulte jusqu'à la septième décennie, lorsqu'elles deviennent moins diversifiées, abritant un nombre plus élevé de protéobactéries et un nombre inférieur de bifidobactéries. Un déséquilibre des espèces bactériennes intestinales peut affaiblir la barrière intestinale et créer une inflammation à l'échelle du système via le tissu lymphoïde intestinal qui comprend 70 à 80 % du système immunitaire. La perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est également altérée. Les bactéries intestinales sécrètent des composés pro-inflammatoires et des molécules neuroactives telles que la sérotonine, l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), les catécholamines et l'acétylcholine qui traversent la barrière hémato-encéphalique et provoquent une inflammation et un dysfonctionnement du cerveau.

Un nombre croissant de composés pro-inflammatoires sécrétés par les bactéries intestinales et observés chez les patients atteints de MA sont en train d'être découverts. Il s'agit notamment de l'interleukine (IL) - 6, de la nécrose tumorale - alpha et du complexe inflammasome (NLRP3). Une étude récente a révélé un nombre plus élevé d'Escherichia et de Shigella dans l'intestin des patients atteints de la maladie d'Alzheimer positive à l'amyloïde par rapport aux témoins sains, ce qui est corrélé à des niveaux plus élevés de cytokines pro-inflammatoires circulantes. Les patients atteints de MA présentaient également un nombre inférieur d'Eubacterium rectale dans l'intestin, ce qui était corrélé à des niveaux inférieurs de composés anti-inflammatoires circulants par rapport aux témoins. D'autres chercheurs ont découvert qu'une prépondérance de Bacteroides intestinaux et de Blautia et un nombre réduit de SMB53 et de Dialister étaient corrélés à des niveaux élevés de biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien amyloïde (LCR). Fait intéressant, il a été démontré que Clostridium tyrobutyricum et Bacteroides thetaiotaomicron augmentent l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique en améliorant l'expression des protéines des jonctions serrées et en aidant à maintenir l'homéostasie cérébrale. Des preuves récentes suggèrent également que les neurotransmetteurs et les neuropeptides sécrétés par les bactéries dans l'intestin activent les fibres ascendantes du nerf vagal, influençant la fonction cérébrale.

Neurotoxicité de l'ammoniac

Une deuxième théorie est que la barrière hémato-encéphalique permet à de plus grandes quantités d'ammoniac d'entrer dans le cerveau de la MA, déclenchant ou aggravant des changements préexistants. La possibilité que l'ammoniac soit au moins en partie responsable des changements pathologiques observés dans le cerveau AD a été proposée pour la première fois par Seiler en 1993, lorsqu'il a noté que certains des changements dans le cerveau AD peuvent également être observés dans le cerveau des patients hyperammonémiques. L'échantillonnage artério-veineux chez les patients atteints de MA normoammonémique à un stade précoce a démontré une ammoniaque corticale endogène plus élevée par rapport aux jeunes sujets témoins. De faibles niveaux de glutamine synthétase se sont avérés corrélés à une densité accrue de dépôts amyloïdes dans le cerveau de la MA.

Le cerveau reçoit également de l'ammoniac exogène, dont l'intestin est une source majeure. Le côlon vieillissant contient un plus grand pourcentage de bactéries fermentant les protéines que celui observé dans le côlon des patients plus jeunes.

La rifaximine réduit l'ammoniac sanguin en modifiant la flore fécale en bloquant la synthèse de l'ARN bactérien et également en augmentant la glutaminase de l'intestin grêle.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la rifaximine améliorera la cognition et la fonction chez les patients atteints de MA en abaissant les cytokines pro-inflammatoires circulatoires sécrétées par les bactéries intestinales nocives et/ou en abaissant les taux d'ammoniaque dans le sang. Les sujets recevront de la rifaximine 550 mg par voie orale deux fois par jour pendant 3 mois après l'évaluation pour s'assurer qu'ils n'ont pas de contre-indications. Les évaluations cliniques et de sécurité des médecins, les événements indésirables, ainsi que l'ADAS-Cog11 seront administrés au départ et au point final de 3 mois. Des contrôles de sécurité intermédiaires auront lieu par téléphone une semaine après la ligne de base, puis toutes les 2 semaines jusqu'au point final de 3 mois. Les biomarqueurs neuronaux sériques, les niveaux d'ammoniac et les composés pro-inflammatoires et anti-inflammatoires seront également mesurés à ces moments-là. Des fluides corporels (échantillons de selles) seront également prélevés. En raison d'un faible risque de développer C. difficile jusqu'à 2 mois après la dernière administration de rifaximine, les sujets seront suivis pendant 2 mois supplémentaires après la fin du traitement de 3 mois.

Il s'agit d'une étude pilote ouverte conçue pour fournir des preuves préliminaires de l'efficacité clinique de la rifaximine dans l'amélioration de la cognition chez les patients atteints de MA. Les enquêteurs rechercheront une amélioration des résultats des tests et des modifications des taux sériques de marqueurs neuronaux, des composés pro-inflammatoires des cytokines circulantes et du microbiote colique après le traitement. Les enquêteurs recueilleront également des données concernant la sécurité de l'utilisation à long terme de cet antibiotique non absorbé pour cette maladie. Ce projet pilote pourrait constituer la base d'une future étude contrôlée randomisée en double aveugle plus vaste pour tester davantage cette hypothèse.

La posologie et la voie d'administration de la rifaximine sont les mêmes que celles utilisées pour traiter l'encéphalopathie hépatique, pour laquelle le médicament et la posologie sont approuvés par la FDA. La dose restera la même tout au long de l'étude de 3 mois sur l'administration de rifaximine, sauf si elle est arrêtée pour des raisons de sécurité. L'âge et l'échantillon d'étude de la maladie d'Alzheimer probable légère à modérée sont similaires à ceux utilisés dans les essais antérieurs sur la maladie d'Alzheimer. Les enquêteurs sélectionneront notre échantillon pour qu'il soit médicalement stable et exempt de maladie hépatique et qu'il n'ait pas reçu d'antibiothérapie récente afin de minimiser le risque d'infection à C Difficile.

La fin de l'étude aura lieu 5 mois après les tests de base et la première administration du médicament. Alors que l'administration du médicament se terminera et que les tests de point final seront effectués à 3 mois, les enquêteurs continueront à suivre chaque sujet pendant 2 mois supplémentaires, car la diarrhée infectieuse à C. difficile peut survenir jusqu'à 2 mois après l'arrêt d'un antibiotique.