Zkouška rifaximinu u pravděpodobné Alzheimerovy choroby

Tato studie si klade za cíl zlepšit kognitivní funkce a funkce u pacientů s Alzheimerovou chorobou (AD) podáváním perorálního antibiotika rifaximinu. Rifaximin je prakticky nevstřebatelné antibiotikum s jedinečnými vlastnostmi změny střevní mikroflóry a snižování hladiny amoniaku v krvi. Je schválen FDA pro použití u pacientů s jaterní encefalopatií. Rifaximin snižuje hladinu amoniaku v krvi blokováním syntézy střevní bakteriální RNA a také zvýšením glutaminázy v tenkém střevě. Výzkumníci předpokládají, že rifaximin zlepší kognici a funkci u pacientů s AD mechanismy, jako je snížení oběhových prozánětlivých cytokinů vylučovaných škodlivými střevními bakteriemi nebo snížení hladiny amoniaku v krvi.

Rifaximin je relativně střevně specifické antibiotikum, které interferuje s vazbou na transkripční podjednotku bakteriálního . Vzhledem k tomu, že se rifaximin vstřebává špatně, většina perorálně užívaného léku RNA polymerázy zůstává v gastrointestinálním traktu. Je k dispozici od roku 2004 v USA a má status léčiva pro vzácné onemocnění gastrointestinálního traktu pro jaterní encepalopatii. Relativně dobrý bezpečnostní profil rifaximinu a jeho schopnost měnit střevní flóru a snižovat hladinu amoniaku v krvi z něj činí atraktivní lék k léčbě jaterní encefalopatie nebo stavů, jako je cestovatelský průjem. Výzkumníci předpokládají, že rifaximin zlepší kognici a funkci u pacientů s AD mechanismy, jako je snížení oběhových prozánětlivých cytokinů vylučovaných škodlivými střevními bakteriemi nebo snížení hladiny amoniaku v krvi.

Výzkumníci budou měřit různé krevní markery, jako jsou prozánětlivé a protizánětlivé sloučeniny, a analyzovat fekální mikroflóru u pacientů s AD před a po 3 měsících léčby rifaximinem. Pokud pacienti vykazují měřitelné zlepšení kognitivních funkcí a funkcí, vyšetřovatelé budou analyzovat naše data, aby zjistili, zda jejich zlepšení koreluje s posunem k protizánětlivým druhům ve střevě a podobným posunem v panelu krevních cytokinů k upřednostňování protizánětlivých sloučenin.

Důkazy podporující naši hypotézu pro tuto studii jsou uvedeny níže.

Dysbióza střevní mikroflóry

Střevo ukrývá 95 % celkového lidského mikrobiomu a je tvořeno více než 5 000 taxony. Druhy střev zůstávají relativně konstantní po celou dospělost až do sedmé dekády, kdy se stanou méně rozmanitými a obsahují vyšší počet proteobakterií a nižší počet bifidobakterií. Nerovnováha ve střevních bakteriálních druzích může oslabit střevní bariéru a vytvořit zánět v celém systému prostřednictvím střevní lymfoidní tkáně, která tvoří 70 až 80 % imunitního systému. Propustnost hematoencefalické bariéry je také změněna. Střevní bakterie vylučují prozánětlivé sloučeniny a neuroaktivní molekuly, které zahrnují serotonin, kyselinu gama-aminomáselnou (GABA), katecholaminy a acetylcholin, které procházejí hematoencefalickou bariérou a způsobují zánět mozku a mozkovou dysfunkci.

Objevuje se rostoucí počet prozánětlivých sloučenin vylučovaných střevními bakteriemi a pozorovaných u pacientů s AD. Patří sem interleukin (IL) - 6, nádorová nekróza - alfa a inflammasomový komplex (NLRP3). Nedávná studie odhalila vyšší počet Escherichia a Shigella ve střevě pacientů s AD pozitivním na amyloid ve srovnání se zdravými kontrolami, což korelovalo s vyššími hladinami cirkulujících prozánětlivých cytokinů. Pacienti s AD měli také nižší počty střevních Eubacterium rectale a to korelovalo s nižšími hladinami cirkulujících protizánětlivých sloučenin, než bylo pozorováno u kontrol. Jiní vědci zjistili, že převaha střevních bakterií Bacteroides a Blautia a snížený počet SMB53 a Dialister korelovaly se zvýšenými hladinami biomarkerů mozkomíšního amyloidu (CSF). Zajímavé je, že Clostridium tyrobutyricum a Bacteroides thetaiotaomicron skutečně zvyšují integritu hematoencefalické bariéry tím, že zvyšují expresi proteinů s těsným spojením a pomáhají udržovat mozkovou homeostázu. Nedávné důkazy také naznačují, že neurotransmitery a neuropeptidy vylučované bakteriemi ve střevě aktivují vzestupná vlákna vagových nervů a ovlivňují tak funkci mozku.

Neurotoxicita amoniaku

Druhou teorií je, že hematoencefalická bariéra umožňuje větší množství amoniaku do mozku s AD, což spouští nebo zhoršuje již existující změny. Možnost, že amoniak je alespoň částečně zodpovědný za patologické změny pozorované v mozku s AD, poprvé navrhl Seiler v roce 1993, když poznamenal, že některé změny v mozku s AD lze také pozorovat v mozcích hyperamonemických pacientů. Arteriovenózní odběr vzorků u pacientů s normoammonemickou AD v časném stadiu prokázal vyšší endogenní kortikální amoniak ve srovnání s mladými kontrolními subjekty Bylo zjištěno, že nízké hladiny glutaminsyntetázy korelují se zvýšenou hustotou amyloidních depozit v mozku s AD.

Mozek také přijímá exogenní amoniak, jehož hlavním zdrojem jsou střeva. Stárnoucí tlusté střevo obsahuje větší procento bakterií fermentujících bílkoviny, než je vidět v tlustém střevě mladších pacientů.

Rifaximin snižuje hladinu amoniaku v krvi změnou fekální flóry blokováním syntézy bakteriální RNA a také zvýšením glutaminázy v tenkém střevě.

Výzkumníci předpokládají, že rifaximin zlepší kognici a funkci u pacientů s AD snížením oběhových prozánětlivých cytokinů vylučovaných škodlivými střevními bakteriemi a/nebo snížením hladin amoniaku v krvi. Subjektům bude podáván rifaximin 550 mg perorálně dvakrát denně po dobu 3 měsíců po vyhodnocení, aby se zajistilo, že nemají žádné kontraindikace. Lékařské klinické a bezpečnostní hodnocení, nežádoucí účinky, stejně jako ADAS-Cog11 budou podávány na začátku a na konci 3 měsíců. Předběžné bezpečnostní kontroly budou probíhat prostřednictvím telefonických hovorů jeden týden po výchozím stavu a poté každé 2 týdny až do konce 3 měsíců. V těchto časech budou také měřeny sérové ​​neuronální biomarkery, hladiny amoniaku a prozánětlivé a protizánětlivé sloučeniny. Odebírají se také tělesné tekutiny (vzorky stolice). Vzhledem k malému riziku rozvoje C. difficile do 2 měsíců po posledním podání rifaximinu budou subjekty sledovány další 2 měsíce po ukončení 3měsíční léčby.

Toto je otevřená pilotní studie navržená tak, aby poskytla předběžný důkaz o klinické účinnosti rifaximinu při zlepšování kognice u pacientů s AD. Vyšetřovatelé budou po léčbě hledat zlepšení ve skóre testů a změny v sérových hladinách neuronových markerů, cirkulujících cytokinových prozánětlivých sloučenin a střevní mikroflóry. Vyšetřovatelé budou také shromažďovat údaje týkající se bezpečnosti dlouhodobého užívání tohoto neabsorbovaného antibiotika pro tuto nemoc. Tento pilotní projekt může tvořit základ pro budoucí větší randomizovanou, dvojitě zaslepenou kontrolovanou studii k dalšímu testování této hypotézy.

Dávkování a způsob podávání rifaximinu jsou stejné jako při léčbě jaterní encefalopatie, pro kterou je lék a dávkování schváleno FDA. Dávka zůstane stejná po celou 3měsíční studii podávání rifaximinu, pokud není z bezpečnostních důvodů zastaveno. Věk a studijní vzorek mírné až střední pravděpodobné AD jsou podobné těm, které byly použity v předchozích studiích AD. Vyšetřovatelé vyberou náš vzorek tak, aby byl lékařsky stabilní a bez jaterního onemocnění a nebyl v nedávné době léčen antibiotiky, aby se minimalizovalo riziko infekce C Difficile.

Ke konci studie dojde 5 měsíců po základním testování a prvním podání léku. Zatímco podávání léku bude ukončeno a testování koncových bodů bude provedeno za 3 měsíce, budou vyšetřovatelé pokračovat ve sledování každého subjektu po další 2 měsíce, protože infekční průjem C. difficile se může objevit až 2 měsíce po vysazení antibiotika.