가능성 있는 알츠하이머병에 대한 리팍시민의 임상시험

본 연구는 경구용 항생제인 리팍시민을 투여하여 알츠하이머병(AD) 환자의 인지 및 기능을 향상시키는 것을 목적으로 한다. 리팍시민은 장내 미생물을 변화시키고 혈중 암모니아 수치를 낮추는 독특한 특성을 가진 사실상 흡수되지 않는 항생제입니다. 간성 뇌병증 환자에게 사용하도록 FDA 승인을 받았습니다. 리팍시민은 장내 세균의 RNA 합성을 차단하고 소장 글루타미나제를 증가시켜 혈중 암모니아를 낮춥니다. 연구자들은 리팍시민이 유해한 장내 세균에 의해 분비되는 순환성 전염증성 사이토카인을 낮추거나 혈중 암모니아를 낮추는 것과 같은 메커니즘에 의해 AD 환자의 인지 및 기능을 개선할 것이라고 가정합니다.

리팍시민은 세균의 전사 서브유닛에 결합하여 방해하는 상대적으로 장 특이적인 항생제입니다. 리팍시민은 잘 흡수되지 않기 때문에 경구로 복용한 RNA 폴리머라제 약물의 대부분은 위장관에 남습니다. 미국에서 2004년부터 사용 가능했으며 간성 뇌병증에 대한 희귀 위장관 약물 상태입니다. 리팍시민의 상대적으로 우수한 안전성 프로필과 장내 세균총을 변화시키고 혈중 암모니아를 낮추는 능력으로 인해 리팍시민은 간성 뇌병증 또는 여행자 설사와 같은 상태를 치료하는 매력적인 약물이 되었습니다. 연구자들은 리팍시민이 유해한 장내 세균에 의해 분비되는 순환성 전염증성 사이토카인을 낮추거나 혈중 암모니아를 낮추는 것과 같은 메커니즘에 의해 AD 환자의 인지 및 기능을 개선할 것이라고 가정합니다.

연구자들은 염증 유발 및 항염증 화합물과 같은 다양한 혈액 마커를 측정하고 리팍시민 치료 3개월 전후 AD 환자의 분변 미생물을 분석할 것입니다. 환자가 인지 및 기능에서 측정 가능한 개선을 보이는 경우, 조사관은 개선이 장내 항염증 종으로의 이동 및 항염증 화합물을 선호하는 혈액 사이토카인 패널의 유사한 이동과 관련이 있는지 확인하기 위해 데이터를 분석할 것입니다.

이 연구에 대한 우리의 가설을 뒷받침하는 증거가 아래에 제시되어 있습니다.

장내 미생물 불균형

내장은 전체 인간 미생물 군집의 95%를 보유하고 있으며 5,000개 이상의 분류군으로 구성되어 있습니다. 장 종은 70대까지 성인기 동안 비교적 일정하게 유지되며, 이 때 70년대에는 프로테오박테리아의 수가 많고 비피도박테리아의 수가 적어 다양하지 않게 됩니다. 장내 세균 종의 불균형은 장 장벽을 약화시키고 면역 체계의 70% - 80%를 구성하는 장 림프 조직을 통해 시스템 전체에 염증을 일으킬 수 있습니다. 혈액 뇌 장벽 투과성도 변경됩니다. 장내 세균은 세로토닌, 감마-아미노부티르산(GABA), 카테콜아민 및 아세틸콜린을 포함하는 전 염증성 화합물 및 신경 활성 분자를 분비하여 혈액 뇌 장벽을 통과하여 뇌 염증 및 뇌 기능 장애를 유발합니다.

장내 세균에 의해 분비되고 AD 환자에게서 관찰되는 점점 더 많은 전 염증성 화합물이 발견되고 있습니다. 여기에는 인터루킨(IL) - 6, 종양 괴사 - 알파 및 인플라마좀 복합체(NLRP3)가 포함됩니다. 최근 연구에서는 건강한 대조군과 비교했을 때 아밀로이드 양성 AD 환자의 장에서 더 많은 수의 Escherichia와 Shigella가 발견되었으며 이는 더 높은 수준의 순환 염증성 사이토카인과 관련이 있었습니다. AD 환자는 또한 장내 유박테리움 직장의 수가 더 적었고 이는 대조군에서 볼 수 있는 것보다 순환하는 항염증 화합물의 수준이 더 낮았습니다. 다른 연구자들은 장내 박테로이데스 및 블라우티아의 우세와 SMB53 및 다이얼리스터의 수가 감소하는 것이 뇌 아밀로이드 뇌척수액(CSF) 바이오마커의 수치 상승과 관련이 있음을 발견했습니다. 흥미롭게도 Clostridium tyrobutyricum과 Bacteroides thetaiotaomicron은 밀착 연접 단백질의 발현을 강화하고 뇌의 항상성을 유지하는 데 도움을 주어 혈액 뇌 장벽의 무결성을 실제로 증가시키는 것으로 나타났습니다. 최근의 증거는 또한 장내 박테리아에 의해 분비된 신경전달물질과 신경펩티드가 미주 신경 상행 섬유를 활성화하여 뇌 기능에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

암모니아 신경독성

두 번째 이론은 혈액 뇌 장벽이 AD 뇌에 더 많은 양의 암모니아를 허용하여 기존 변화를 유발하거나 악화시킨다는 것입니다. 암모니아가 알츠하이머병 뇌에서 보이는 병리학적 변화에 적어도 부분적으로 책임이 있다는 가능성은 Seiler가 1993년에 처음 제안했으며, 이때 Seiler는 AD 뇌의 일부 변화가 고암모니아혈증 환자의 뇌에서도 나타날 수 있다고 언급했습니다. 초기 정상암모니아혈성 알츠하이머병 환자의 동정맥 샘플링은 젊은 대조군에 비해 내인성 피질 암모니아가 더 높은 것으로 나타났습니다.

뇌는 또한 외인성 암모니아를 받아들이는데, 그 중 장은 주요 공급원입니다. 노화된 결장은 젊은 환자의 결장에서 볼 수 있는 것보다 더 많은 비율의 단백질 발효 박테리아를 포함합니다.

리팍시민은 세균 RNA 합성을 차단하고 또한 소장 글루타미나제를 증가시켜 분변 균총을 변경하여 혈액 암모니아를 낮춥니다.

연구자들은 리팍시민이 유해한 장내 세균에 의해 분비되는 순환성 전염증성 사이토카인을 낮추고/거나 혈중 암모니아 수치를 낮춤으로써 AD 환자의 인지 및 기능을 개선할 것이라는 가설을 세웁니다. 금기 사항이 없는지 확인하기 위해 평가 후 3개월 동안 매일 2회 리팍시민 550 mg을 피험자에게 경구로 제공할 것입니다. 의사의 임상 및 안전성 평가, 부작용, ADAS-Cog11은 기준선과 3개월 종료 시점에 시행됩니다. 임시 안전 점검은 기준선 1주일 후 전화 통화를 통해 이루어지며 이후 3개월 종료 시점까지 2주마다 실시됩니다. 혈청 뉴런 바이오마커, 암모니아 수치, 전염증성 및 항염증성 화합물도 이때 측정됩니다. 체액(대변 샘플)도 수집됩니다. 리팍시민의 마지막 투여 후 최대 2개월까지 C. 디피실 발병 위험이 적기 때문에 대상체는 3개월 치료 종료 후 추가 2개월 동안 추적될 것입니다.

이것은 AD 환자의 인지 개선에 있어서 리팍시민의 임상적 효능에 대한 예비 증거를 제공하기 위해 설계된 오픈 라벨 파일럿 연구입니다. 조사관은 시험 점수의 개선 및 신경 마커의 혈청 수준의 변화, 순환 사이토카인 프로-염증 화합물 및 치료 후 결장 미생물총을 찾을 것입니다. 조사관은 또한 이 질병에 대한 이 비흡수 항생제의 장기간 사용의 안전성에 관한 데이터를 수집할 것입니다. 이 파일럿은 이 가설을 추가로 테스트하기 위한 미래의 더 큰 무작위, 이중 맹검 통제 연구의 기초를 형성할 수 있습니다.

리팍시민 투여량 및 투여 경로는 약물 및 투여량이 FDA 승인을 받은 간성 뇌병증 치료에 사용되는 것과 동일합니다. 용량은 안전상의 이유로 중단되지 않는 한 리팍시민 투여의 3개월 연구 내내 동일하게 유지될 것입니다. 경증에서 중등도의 예상 AD의 연령 및 연구 샘플은 AD 이전 시험에서 사용된 것과 유사합니다. 조사관은 의학적으로 안정적이고 간 질환이 없으며 C 디피실 감염 위험을 최소화하기 위해 최근 항생제 치료를 받지 않은 샘플을 선택할 것입니다.

연구 종료는 기준선 테스트 및 약물의 첫 번째 투여 후 5개월 후에 발생합니다. 약물 투여가 종료되고 종점 시험이 3개월에 수행되는 동안, 조사관은 C. 디피실 감염성 설사가 항생제 중단 후 2개월까지 발생할 수 있기 때문에 추가로 2개월 동안 각 피험자를 계속 추적할 것입니다.