Испытание рифаксимина при вероятной болезни Альцгеймера

Это исследование направлено на улучшение когнитивных функций и функций у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) путем введения перорального антибиотика рифаксимина. Рифаксимин — практически неабсорбирующийся антибиотик с уникальными свойствами изменять микробиоту кишечника и снижать уровень аммиака в крови. Он одобрен FDA для использования у пациентов с печеночной энцефалопатией. Рифаксимин снижает уровень аммиака в крови, блокируя синтез РНК кишечных бактерий, а также повышая уровень глутаминазы тонкой кишки. Исследователи предполагают, что рифаксимин улучшит когнитивные функции и функции у пациентов с БА за счет таких механизмов, как снижение циркулирующих провоспалительных цитокинов, секретируемых вредными кишечными бактериями, или снижение уровня аммиака в крови.

Рифаксимин является относительно специфичным для кишечника антибиотиком, который препятствует связыванию с транскрипционной субъединицей бактериального . Поскольку рифаксимин плохо всасывается, большая часть препарата, принятого РНК-полимеразой перорально, остается в желудочно-кишечном тракте. Он доступен с 2004 года в США и имеет статус орфанного лекарственного средства для желудочно-кишечного тракта при печеночной энцефалопатии. Относительно хороший профиль безопасности рифаксимина и его способность изменять кишечную флору и снижать уровень аммиака в крови сделали его привлекательным препаратом для лечения печеночной энцефалопатии или таких состояний, как диарея путешественников. Исследователи предполагают, что рифаксимин улучшит когнитивные функции и функции у пациентов с БА за счет таких механизмов, как снижение циркулирующих провоспалительных цитокинов, секретируемых вредными кишечными бактериями, или снижение уровня аммиака в крови.

Исследователи будут измерять различные маркеры крови, такие как провоспалительные и противовоспалительные соединения, и анализировать фекальную микробиоту у пациентов с АтД до и после 3 месяцев терапии рифаксимином. Если у пациентов проявится измеримое улучшение когнитивных функций и функций, исследователи проанализируют наши данные, чтобы увидеть, коррелирует ли их улучшение со сдвигом в сторону противовоспалительных видов в кишечнике и аналогичным сдвигом в панели цитокинов крови в пользу противовоспалительных соединений.

Доказательства, подтверждающие нашу гипотезу для этого исследования, представлены ниже.

Дисбактериоз кишечной микробиоты

Кишечник содержит 95% всего человеческого микробиома и состоит из более чем 5000 таксонов. Виды кишечника остаются относительно постоянными на протяжении всей взрослой жизни до седьмого десятилетия, когда он становится менее разнообразным, укрывая большее количество протеобактерий и меньшее количество бифидобактерий. Дисбаланс видов кишечных бактерий может ослабить кишечный барьер и вызвать общесистемное воспаление через лимфоидную ткань кишечника, которая составляет 70–80% иммунной системы. Также изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кишечные бактерии выделяют провоспалительные соединения и нейроактивные молекулы, в том числе серотонин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), катехоламины и ацетилхолин, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер и вызывают воспаление головного мозга и дисфункцию головного мозга.

В настоящее время обнаруживается растущее число провоспалительных соединений, секретируемых кишечными бактериями и наблюдаемых у пациентов с БА. К ним относятся интерлейкин (ИЛ)-6, некроз опухоли-альфа и воспалительный комплекс (NLRP3). Недавнее исследование выявило более высокое количество Escherichia и Shigella в кишечнике пациентов с амилоид-положительным БА по сравнению со здоровым контролем, и это коррелировало с более высокими уровнями циркулирующих провоспалительных цитокинов. У пациентов с БА также было меньшее количество Eubacterium rectal в кишечнике, и это коррелировало с более низкими уровнями циркулирующих противовоспалительных соединений, чем у контрольной группы. Другие исследователи обнаружили, что преобладание кишечных Bacteroides и Blautia и снижение количества SMB53 и Dialister коррелируют с повышенным уровнем биомаркеров амилоида спинномозговой жидкости (ЦСЖ) головного мозга. Интересно, что Clostridium tyrobutyricum и Bacteroides thetaiotaomicron, как было показано, фактически повышают целостность гематоэнцефалического барьера за счет усиления экспрессии белков плотных контактов и помощи в поддержании гомеостаза мозга. Недавние данные также свидетельствуют о том, что нейротрансмиттеры и нейропептиды, секретируемые бактериями в кишечнике, активируют восходящие волокна блуждающего нерва, влияя на функцию мозга.

Нейротоксичность аммиака

Вторая теория состоит в том, что гематоэнцефалический барьер позволяет большему количеству аммиака проникать в мозг при БА, вызывая или ухудшая ранее существовавшие изменения. Возможность того, что аммиак, по крайней мере, частично ответственен за патологические изменения, наблюдаемые в мозге при БА, впервые была предложена Зейлером в 1993 г., когда он отметил, что некоторые изменения в мозге при БА также можно увидеть в мозге пациентов с гипераммониемией. Артериовенозные пробы у пациентов с нормоаммониемией на ранней стадии БА продемонстрировали более высокий уровень эндогенного аммиака в коре головного мозга по сравнению с молодыми контрольными субъектами. Было обнаружено, что низкие уровни глутаминсинтетазы коррелируют с повышенной плотностью амилоидных отложений в мозге при БА.

Мозг также получает экзогенный аммиак, основным источником которого является кишечник. Стареющая толстая кишка содержит больший процент бактерий, ферментирующих белок, чем толстая кишка молодых пациентов.

Рифаксимин снижает уровень аммиака в крови, изменяя фекальную флору, блокируя синтез бактериальной РНК, а также повышая уровень глутаминазы тонкой кишки.

Исследователи предполагают, что рифаксимин улучшит когнитивные функции и функции у пациентов с БА за счет снижения уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов, выделяемых вредными кишечными бактериями, и/или снижения уровня аммиака в крови. Субъектам будут давать рифаксимин по 550 мг перорально два раза в день в течение 3 месяцев после оценки, чтобы убедиться, что у них нет противопоказаний. Врачебная клиническая оценка и оценка безопасности, нежелательные явления, а также ADAS-Cog11 будут проводиться на исходном уровне и в конечной точке через 3 месяца. Промежуточные проверки безопасности будут проводиться посредством телефонных звонков через неделю после исходного уровня, а затем каждые 2 недели до конечной точки в 3 месяца. В это время также будут измеряться сывороточные нейронные биомаркеры, уровни аммиака и провоспалительных и противовоспалительных соединений. Жидкости организма (образцы стула) также будут собраны. Из-за небольшого риска развития C. difficile до 2 месяцев после последнего введения рифаксимина субъекты будут наблюдаться еще в течение 2 месяцев после окончания 3-месячного лечения.

Это открытое пилотное исследование, предназначенное для получения предварительных данных о клинической эффективности рифаксимина в улучшении когнитивных функций у пациентов с БА. Исследователи будут искать улучшения в результатах тестов и изменения в сывороточных уровнях нейронных маркеров, циркулирующих цитокиновых провоспалительных соединений и микробиоты толстой кишки после лечения. Исследователи также будут собирать данные о безопасности длительного использования этого невсасывающегося антибиотика при этом заболевании. Этот пилотный проект может стать основой для будущего более крупного рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования для дальнейшей проверки этой гипотезы.

Дозировка и способ введения рифаксимина такие же, как и при лечении печеночной энцефалопатии, для которой препарат и доза одобрены FDA. Доза будет оставаться неизменной в течение 3-месячного исследования введения рифаксимина, если только оно не будет остановлено по соображениям безопасности. Возраст и выборка пациентов с вероятной БА от легкой до умеренной степени аналогичны тем, которые использовались в предыдущих исследованиях БА. Исследователи выберут наш образец, который будет стабильным с медицинской точки зрения и не будет иметь заболеваний печени, а также не будет проходить недавнюю антибактериальную терапию, чтобы свести к минимуму риск инфекции C. Difficile.

Окончание исследования произойдет через 5 месяцев после исходного тестирования и первого введения препарата. В то время как введение препарата будет завершено, а тестирование конечной точки будет проведено через 3 месяца, исследователи продолжат наблюдение за каждым субъектом в течение дополнительных 2 месяцев, поскольку инфекционная диарея, вызванная C. difficile, может возникнуть в течение 2 месяцев после прекращения приема антибиотика.