Rifaksimiinin kokeilu todennäköisessä Alzheimerin taudissa

Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa Alzheimerin tautia (AD) sairastavien potilaiden kognitiota ja toimintaa antamalla oraalista antibioottia, rifaksimiinia. Rifaksimiini on käytännössä imeytymätön antibiootti, jonka ainutlaatuiset ominaisuudet muuttavat suoliston mikrobistoa ja alentavat veren ammoniakkipitoisuutta. Se on FDA:n hyväksymä käytettäväksi potilailla, joilla on hepaattinen enkefalopatia. Rifaksimiini alentaa veren ammoniakkia estämällä suoliston bakteerien RNA-synteesiä ja lisäämällä ohutsuolen glutaminaasia. Tutkijat olettavat, että rifaksimiini parantaa AD-potilaiden kognitiota ja toimintaa sellaisilla mekanismeilla kuin alentamalla haitallisten suolistobakteerien erittämiä verenkierron pro-inflammatorisia sytokiinejä tai alentamalla veren ammoniakkia.

Rifaksimiini on suhteellisen suolistospesifinen antibiootti, joka häiritsee sitoutumista bakteerien transkriptioalayksikköön. Koska rifaksimiini imeytyy huonosti, suurin osa suun kautta otetun lääkkeen RNA-polymeraasista pysyy maha-suolikanavassa. Se on ollut saatavilla vuodesta 2004 Yhdysvalloissa, ja sillä on harvinaisten maha-suolikanavan lääkkeiden status hepaattiseen enkepalopatiaan. Rifaksimiinin suhteellisen hyvä turvallisuusprofiili ja sen kyky muuttaa suolistoflooraa ja alentaa veren ammoniakkia ovat tehneet siitä houkuttelevan lääkkeen maksaenkefalopatian tai sairauksien, kuten matkailijaripulin, hoitoon. Tutkijat olettavat, että rifaksimiini parantaa AD-potilaiden kognitiota ja toimintaa sellaisilla mekanismeilla kuin alentamalla haitallisten suolistobakteerien erittämiä verenkierron pro-inflammatorisia sytokiinejä tai alentamalla veren ammoniakkia.

Tutkijat mittaavat erilaisia ​​veren merkkiaineita, kuten tulehdusta edistäviä ja anti-inflammatorisia yhdisteitä, ja analysoivat AD-potilaiden ulosteen mikrobiota ennen ja jälkeen 3 kuukauden rifaksimiinihoidon. Jos potilaiden kognitio ja toiminta ovat parantuneet merkittävästi, tutkijat analysoivat tietomme nähdäkseen, korreloiko heidän paranemisensa siirtyminen kohti tulehdusta ehkäiseviä lajeja suolistossa ja samanlainen muutos veren sytokiinipaneelissa tulehdusta ehkäisevien yhdisteiden suosimiseen.

Todisteet, jotka tukevat tätä tutkimusta koskevaa hypoteesiamme, on esitetty alla.

Suoliston mikrobiston dysbioosi

Suolistossa on 95 % ihmisen kokonaismikrobiomista ja se koostuu yli 5 000 taksonista. Suolistolajit pysyvät suhteellisen vakioina koko aikuisiän ajan seitsemänteen vuosikymmeneen asti, jolloin siitä tulee vähemmän monimuotoinen ja sisältää enemmän proteobakteereja ja vähemmän bifidobakteereja. Suoliston bakteerilajien epätasapaino voi heikentää suolistoestettä ja aiheuttaa koko järjestelmän laajuisen tulehduksen suoliston lymfoidikudoksen kautta, joka muodostaa 70–80 % immuunijärjestelmästä. Myös veri-aivoesteen läpäisevyys muuttuu. Suolistobakteerit erittävät tulehdusta edistäviä yhdisteitä ja neuroaktiivisia molekyylejä, jotka sisältävät serotoniinia, gamma-aminovoihappoa (GABA), katekoliamiineja ja asetyylikoliinia, jotka läpäisevät veri-aivoesteen ja aiheuttavat aivotulehdusta ja aivojen toimintahäiriöitä.

Yhä useampia suolistobakteerien erittämiä tulehdusta edistäviä yhdisteitä, joita havaitaan AD-potilailla, löydetään. Näitä ovat interleukiini (IL) - 6, tuumorinekroosi - alfa ja inflammasomikompleksi (NLRP3). Äskettäinen tutkimus paljasti suuremman määrän Escherichiaa ja Shigellaa amyloidipositiivisten AD-potilaiden suolistossa verrattuna terveisiin kontrolleihin, ja tämä korreloi kiertävien pro-inflammatoristen sytokiinien korkeampien tasojen kanssa. AD-potilailla oli myös pienempi määrä suoliston Eubacterium rectalea, ja tämä korreloi verenkierrossa olevien tulehdusta ehkäisevien yhdisteiden alhaisempien tasojen kanssa kuin verrokeilla. Muut tutkijat havaitsivat, että suoliston Bacteroides- ja Blautia-bakteerien valtaosa sekä SMB53- ja Dialister-bakteerien vähentynyt määrä korreloi aivojen amyloidin aivo-selkäydinnesteen (CSF) biomarkkereiden kohonneiden tasojen kanssa. Mielenkiintoista on, että Clostridium tyrobutyricumin ja Bacteroides thetaiotaomicronin on osoitettu itse asiassa lisäävän veri-aivoesteen eheyttä tehostamalla tiiviiden liitosproteiinien ilmentymistä ja auttamalla ylläpitämään aivojen homeostaasia. Viimeaikaiset todisteet viittaavat myös siihen, että suolistossa olevien bakteerien erittämät välittäjäaineet ja neuropeptidit aktivoivat emättimen hermon nousevia kuituja ja vaikuttavat aivojen toimintaan.

Ammoniakin neurotoksisuus

Toinen teoria on, että veri-aivoeste päästää suurempia määriä ammoniakkia AD-aivoihin, mikä laukaisee tai pahentaa olemassa olevia muutoksia. Seiler ehdotti ensimmäisen kerran vuonna 1993, että ammoniakki on ainakin osittain vastuussa AD-aivoissa havaituista patologisista muutoksista, kun hän totesi, että osa AD-aivojen muutoksista näkyy myös hyperammoneemisten potilaiden aivoissa. Valtimolaskimonäytteenotto varhaisen vaiheen normoammoneemisilla AD-potilailla osoitti korkeampaa endogeenistä aivokuoren ammoniakkia verrattuna nuoriin kontrollihenkilöihin Alhaisten glutamiinisyntetaasitasojen on havaittu korreloivan lisääntyneen amyloidikertymien tiheyden kanssa AD-aivoissa.

Aivot saavat myös eksogeenistä ammoniakkia, jonka päälähde on suolet. Ikääntyvä paksusuole sisältää suuremman prosenttiosuuden proteiineja fermentoivia bakteereja kuin mitä nähdään nuorempien potilaiden paksusuolessa.

Rifaksimiini alentaa veren ammoniakkia muuttamalla ulosteflooraa estämällä bakteerien RNA-synteesiä ja lisäämällä ohutsuolen glutaminaasia.

Tutkijat olettavat, että rifaksimiini parantaa kognitiokykyä ja toimintaa AD-potilailla alentamalla verenkierrossa haitallisten suolistobakteerien erittämiä tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja/tai alentamalla veren ammoniakkitasoja. Koehenkilöille annetaan rifaksimiinia 550 mg suun kautta kahdesti päivässä 3 kuukauden ajan arvioinnin jälkeen sen varmistamiseksi, ettei heillä ole vasta-aiheita. Lääkärin kliiniset ja turvallisuusarvioinnit, haittatapahtumat sekä ADAS-Cog11 annetaan lähtötilanteessa ja 3 kuukauden päätepisteessä. Väliaikaiset turvallisuustarkastukset suoritetaan puhelimitse viikon kuluttua lähtötilanteesta ja sen jälkeen 2 viikon välein 3 kuukauden päätepisteeseen asti. Tällöin mitataan myös seerumin hermosolujen biomarkkereita, ammoniakkitasoja sekä tulehdusta edistäviä ja anti-inflammatorisia yhdisteitä. Myös kehon nesteet (ulostenäytteet) kerätään. Koska C. difficilen kehittymisriski on pieni 2 kuukauden ajan viimeisen rifaksimiinin annon jälkeen, koehenkilöitä seurataan vielä 2 kuukautta 3 kuukauden hoidon päättymisen jälkeen.

Tämä on avoin pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on tarjota alustavaa näyttöä rifaksimiinin kliinisestä tehosta kognition parantamisessa AD-potilailla. Tutkijat etsivät parannusta testituloksissa ja muutoksia seerumin hermosolumarkkereiden, kiertävien sytokiinien tulehdusta edistävien yhdisteiden ja paksusuolen mikrobiotan tasoissa hoidon jälkeen. Tutkijat keräävät myös tietoja tämän imeytymättömän antibiootin pitkäaikaisen käytön turvallisuudesta tähän sairauteen. Tämä pilotti voi muodostaa perustan tulevalle suuremmalle satunnaistetulle, kaksoissokkokontrolloidulle tutkimukselle tämän hypoteesin edelleen testaamiseksi.

Rifaksimiinin annostus ja antoreitti ovat samat kuin hepaattisen enkefalopatian hoidossa, jolle lääke ja annostus ovat FDA:n hyväksymiä. Annos pysyy samana koko 3 kuukauden rifaksimiinin antotutkimuksen ajan, ellei sitä lopeteta turvallisuussyistä. Lievän tai kohtalaisen todennäköisen AD:n ikä- ja tutkimusotos on samanlainen kuin aiemmissa AD-tutkimuksissa käytetty näyte. C Difficile -infektion riskin minimoimiseksi tutkijat valitsevat näytteemme niin, että se on lääketieteellisesti vakaa ja vailla maksasairautta ja jolla ei ole äskettäin ollut antibioottihoitoa.

Tutkimus päättyy 5 kuukautta lähtötason testauksen ja lääkkeen ensimmäisen annon jälkeen. Vaikka lääkkeen anto päättyy ja päätepisteiden testaus tehdään 3 kuukauden kuluttua, tutkijat jatkavat kunkin kohteen seuraamista vielä 2 kuukauden ajan, koska C. difficile -tarttuvaa ripulia voi esiintyä jopa 2 kuukauden kuluttua antibiootin lopettamisesta.